Gyermekek zsírmájbetegsége Gyermekkori betegségek archívuma

Jelentkezzen be felhasználónevével és jelszavával

Főmenü

Jelentkezzen be felhasználónevével és jelszavával

Ön itt van

itthon
Archívum
89. évfolyam, 7. szám
Zsíros májbetegség gyermekeknél

Cikk
Szöveg
Cikk
info
Idézet
Eszközök
Ossza meg
Válaszok
Cikk
metrikák
Figyelmeztetések

Egy W Marion,
Egy J Baker,
Egy Dhawan

Gyermekmájszolgálat, King's College Kórház, London, Egyesült Királyság

Levelezés:
Dr. A Dhawan
Gyermekmájszolgálat, King's College Kórház, Denmark Hill, London SE5 9RY, Egyesült Királyság; anil.dhawankcl.ac.uk

Absztrakt

A NAFLD/NASH mára egyre növekvő klinikai problémaként ismerik el a gyermekeket és serdülőket. A kockázati tényezők közé tartozik az elhízás, az inzulinrezisztencia és a hipertrigliceridémia. Ki kell zárni a hepatoxicitást és a genetikai vagy anyagcsere-betegségeket, amelyek máj steatózist okozhatnak. Az érintett gyermekek általában tünetmentesek, bár néhányan rosszullétre, fáradtságra vagy homályos visszatérő hasi fájdalmakra panaszkodhatnak. A májbiopszia a diagnózis arany standardja, és fontos a betegség súlyosságának és prognózisának meghatározásában. A gyermekkori NASH története jelentős kisebbség számára progresszív májbetegség lehet. A hosszú távú nyomonkövetési vizsgálatok még mindig hiányoznak e populációról. A kezelés alappillére a súlycsökkentés. Bár a farmakológiai terápia alkalmazása ígéretes, ideális esetben további értékelésre van szükség jól megtervezett, randomizált, kontrollált, gyermekeken végzett vizsgálatokban.

ALT, alanin-aminotranszferáz
AST, aszpartát-aminotranszferáz
BMI, testtömegindex
FFA, szabad zsírsavak
NAFLD, alkoholmentes zsírmáj rendellenességek
NASH, alkoholmentes steatohepatitis
NIDDM, nem inzulinfüggő diabetes mellitus
VLDL, nagyon kis sűrűségű lipoproteinek

NASH
cirrózis
Kövér máj
elhízottság
steatohepatitis

Statisztikák az Altmetric.com-tól

ALT, alanin-aminotranszferáz
AST, aszpartát-aminotranszferáz
BMI, testtömegindex
FFA, szabad zsírsavak
NAFLD, alkoholmentes zsírmáj rendellenességek
NASH, alkoholmentes steatohepatitis
NIDDM, nem inzulinfüggő diabetes mellitus
VLDL, nagyon kis sűrűségű lipoproteinek

NASH
cirrózis
Kövér máj
elhízottság
steatohepatitis

A zsírmájbetegséget egyre gyakrabban ismerik fel a gyermekeknél, azonosítható veleszületett anyagcsere-hibák hiányában. A májtesztek rendellenességeit általában hasi fájdalom vizsgálata során fedezik fel, vagy a májfunkciós teszteket egy esetleges biokémiai profilból és az azt követő máj-ultrahang-vizsgálatból jelentik, ami zsírváltozásra utal, és zsíros májbetegség diagnózisához vezet. Felnőtteknél a zsírmájat rendellenes májenzimekkel szokták észlelni alkoholfogyasztás esetén. Az alkoholmentes steatohepatitis (NASH) kifejezést 1980-ban hozta létre először a Mayo Klinika patológusa, hogy leírjon egy klinikopatológiai állapotot, amelyben a máj szövettana összhangban áll az alkoholos hepatitisszel, de akiben megtagadják az alkoholfogyasztást. 1 A NASH az alkoholmentes zsírmáj rendellenességek (NAFLD) nagyobb spektrumának tekinthető, amely az egyszerű steatosistól a steatohepatitisen (NASH) át a kriptogén cirrhosis olyan formáiba terjed ki, amelyekben a steatosis nem feltűnő. 2, 3

Az elmúlt két évtizedben a NASH-t klinikailag jelentős állapotnak ismerik el, amely egyszerre elterjedt és potenciálisan súlyos következményekkel jár. 4, 5 Kimutatták, hogy cirrhosissá fejlődik, és egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy a májtranszplantációt igénylő kriptogén cirrhosis egyes esetei a NASH következményei lehetnek. A legfrissebb jelentések a NASH-val összefüggő cirrhosisban szenvedő betegeknél fellépő hepatocelluláris karcinómát is leírtak. 7

A NASH meghatározásának egyik nehézsége az volt, hogy meghatározzuk a minimális alkoholfogyasztási dózist a máj steatosisában, mielőtt az „alkoholmentes” zsírmájbetegség diagnózisa magabiztosan megállapítható lenne. Gyermekeknél ez kevésbé diagnosztikai probléma, bár az alkoholfogyasztás a serdülőkultúra növekvő jellemzője, és nem zárható ki teljesen a serdülő NAFLD-ben. A heti 14 egységnél nagyobb alkoholfogyasztást tekintik annak a szintnek, amelynél a máj zsírját az alkoholfogyasztásnak kell tulajdonítani. Gyermekeknél azonban mindig figyelembe kell venni a metabolikus májbetegséget.

A NAFLD-ben szenvedő tipikus felnőtt beteg sztereotípiája egy középkorú, súlyosan elhízott nő volt. 1, 8 Ugyanakkor felismerték, hogy a NAFLD olyan férfiaknál és betegeknél fordul elő, akik nem lehetnek túlsúlyosak, 9 bár a NAFLD-ben szenvedő felnőtt betegek többsége kritikusan meghaladja az ideális súlyt (vagyis az ideális tömeg vagy testtömeg 110–130% -a) index (BMI)> 25 kg/m 2), és előfordulhat, hogy nem inzulinfüggő diabetes mellitusa (NIDDM) van. 5, 9, 10

A gyermekek NAFLD-jéről először az 1980-as évek elején számoltak be. 11 Azóta számos esettanulmányt írtak le, 12–15, a következő klinikai jellemzőkkel: előfordulás kisgyermekekben, a férfiak túlsúlya; a szérum ALT emelkedett, mint a szérum AST, a hipertrigliceridémia, mint tipikus vérlipid-rendellenesség, és nem specifikus tünetek; és a homályos hasi fájdalom gyakran a klinikai értékelés oka. Cirrhosis bonyolítja a gyermekkori NAFLD 13-15-et, és már 9 éves gyermekeknél is megfigyelhető volt. 13.

A NAFLD-ben szenvedő gyermekek sorozatának többsége bizonyos fokú szelekciós torzítással jár: vagy egy beutalási torzítás, vagy az a gyermek, akinek májbiopsziára volt szüksége a tartósan emelkedett szérum-aminotranszferázok miatt. Fontos kérdés a NAFLD prevalenciája az általános gyermekpopulációban. 810 észak-japán iskolás vizsgálata ultrahanggal kimutatta a zsírmáj általános 2,6% -os előfordulását, szoros korrelációt mutatva az elhízás indexeivel, például a testtömeg-indexével. 16 Az elhízott, emelkedett szérum aminotranszferáz-szűrésen átesett gyermekeknél ez a prevalencia 10% és 25%, 17–19 között volt, a férfiak túlsúlya.

Az Egyesült Királyságban az 5–16 éves fiúk 9% -a és a lányok 13% -a elhízott, a sajtó járványként jellemzi 20, és több sót és finomított cukrot tartalmazó étrendhez, valamint kevesebb mozgást tartalmazó életmódhoz kapcsolódik. Ebben a környezetben nem meglepő, hogy a gyakorlatunkban egykor ritka NAFLD/NASH egyre gyakoribbá válik, az elmúlt két évben 26 beteget diagnosztizáltak.

VIZSGÁLATOK ÉS DIFFERENCIÁLIS DIAGNÓZIS

A laboratóriumi vizsgálatok a szérum aminotranszferázok enyhe vagy közepes növekedését mutatják (általában a normálérték négyszeresnél kevesebbet). Az alanin-aminotranszferáz (ALT) és az aszpartát-aminotranszferáz (AST) aránya magasabb, mint az alkoholos hepatitis esetében, ahol az AST-szint általában meghaladja az ALT-szintet. A gamma-glutamil-transzpeptidáz és az alkalikus foszfatáz enyhén megemelkedhet, de a bilirubin, az albumin és a protrombin idő általában normális, kivéve, ha a betegség előrehaladott állapotban van. Az AST> ALT lehet a fibrózis vagy a progresszív betegség markere.

Különböző radiológiai modalitásokat (ultrahang, számítógépes tomográfia, mágneses rezonancia képalkotás és radionukleotid felvételek) alkalmaztak a máj steatosisának értékelésére. Sajnos ezek egyike sem segít megkülönböztetni az egyszerű máj steatosist a NASH-tól, kivéve, ha megállapított cirrózis van jelen.

A májbiopszia az arany standard a NAFLD/NASH diagnózisában a következő fontos okok miatt:

A diagnózis megerősítésére, a fibrózis súlyosságának és a cirrhosis jelenlétének megállapítására

Kizárni más olyan együttes állapotokat, amelyek hepatitikus steatosishoz vezethetnek.

A steatohepatitis szövettani diagnózisa olyan elváltozások konstellációjára támaszkodik, amelyek magukban foglalják a steatosist (főként makrosteatózist, esetenként mikrosteatózist), a hepatociták léggömbölyödését, a perisinusoidális fibrózist és a kevert lobuláris gyulladásos infiltrátust. 21

A mikrovezikuláris steatosis jelenléte (amely a zsírsavak hibás β-oxidációját jelzi) önmagában felhívja a figyelmet az örökletes mitokondriális rendellenességek, a zsírsav-oxidációs hibák, a karbamid ciklus rendellenességeinek és a valproát hepatotoxicitásának lehetséges diagnózisára, nem pedig a NAFLD-re. Az ultrahangvizsgálaton látható „fényes máj”, amely nem különböztethető meg a NAFLD-től, ilyen körülmények között látható, amely esetben a májbiopszia különös diagnosztikai értékkel bír.

A krónikus májbetegségek, amelyek hepatitikus steatosishoz vezethetnek, és amelyeket meg kell különböztetni a NAFLD/NASH-tól, magukban foglalják a Wilson-kórt, a krónikus hepatitis C fertőzést, a cisztás fibrózist és az α1 antitripszin hiányt. Ezeknek specifikus kezelési módjaik vannak, és külön prognosztikai vonzataik vannak. Az 1. táblázat a steatosis differenciáldiagnózisát tartalmazza.

A steatosis differenciáldiagnózisa

TERMÉSZETES TÖRTÉNET/PROGNÓZIS

Kimutatták, hogy a NAFLD természettörténete a szövettani típustól függően változik. 3, 5 Úgy tűnik, hogy gyulladás nélküli steatosisban szenvedő betegeknél jóindulatú klinikai folyamat folyik szövettani progresszió nélkül. Ezzel szemben a NASH-ban szenvedő betegeknél megfigyelték a cirrhosis kialakulását. Matteoni és munkatársai a NAFLD négy szakaszát javasolták a természettörténet és a progresszív betegség kockázata alapján. 5 132 beteg retrospektív elemzése alapján, akik közül 98-nak teljes 10 éves nyomonkövetési adatai voltak, a cirrhosis a 3. szövettani fokozatú betegek 21% -ában, míg a 4. fokozatú betegek 28% -ában alakult ki.

Számos tanulmány a májfibrózis független kockázati tényezőit azonosította a NAFLD-ben szenvedő betegeknél az életkor, az elhízás és a NIDDM. 10, 21 Egy vizsgálatban az életkor> 45 év, az AST/ALT arány> 1, valamint az elhízás vagy a cukorbetegség jelenléte a májfibrózis 50% -os kockázatával járt. 10 Hasonlóképpen egy másik tanulmány kimutatta, hogy a 2. páciens, a normál szérum trigliceridek és az ALT 22 Az ilyen vizsgálatokból származó információk hasznosak lennének a klinikusok útmutatásában a májbiopszia elvégzésének szükségességéről a NAFLD-ben szenvedő betegeknél. Sajnos nincs összehasonlítható tanulmány, amely értékelné az ilyen kockázati tényezőket a gyermekeknél. Abban az esetben, ha elhízott gyermekeknél ritka anyagcsere-állapotokra utaló jellemzők hiányoznak, előzetes vizsgálatokat folytattunk a zsírmáj gyakori okainak kizárására (2. táblázat), és tanácsadást szerveztünk a fogyás elérése érdekében. Ha 3-6 hónap alatt nem sikerült előrehaladást elérni a májbetegség ultrahangvizsgálatának vagy biokémiai bizonyítékainak javításában, minden esetben elvégeznek májbiopsziát és harmadlagos vizsgálatokat a májműködési zavarok ritka okai miatt. Azoknál a betegeknél, akik nem elhízottak, indokolt a májbiopsziás vizsgálat, miután az előzetes vizsgálatok kizárták az alternatív specifikus diagnózisokat. A májbiopszia egyéb indikációi a splenomegalia, a kétértelmű diagnózis (különösen lehetséges Wilson-kór), valamint a prognózis meghatározása.

A feltételezett NAFLD/NASH vizsgálata

A NASH patogenezise

A NASH patogenezisének két találati hipotézisét először 1998-ban javasolták. 22 A zsír felhalmozódása („első találat”) a májban hajlamosítaná azt a „második találatra”, amely aztán hepatocita sérüléshez, gyulladáshoz és fibrózishoz vezet. A hepatocelluláris sérülés két fő útját az oxidatív stressz okozta lipidperoxidációnak és a citokin által közvetített sérülésnek tekintik.

Lipidperoxidáció és NASH

Pessayre és munkatársai, 23 kísérleti egérmodelljükben, kimutatták, hogy a májban a zsírfelesleg feleslege összefügg a lipidperoxidációval; ennek a peroxidációnak a mértéke közvetlenül összefügg a steatosis súlyosságával. A lipidperoxidáció, a 4-hidroxinonális és a malondialdehid végtermékei kovalensen kötődnek a máj fehérjéihez, és hatásos szerekként működnek a neutrofil kemotaxisban és stimulálják a gyulladásgátló citokinek működését. A malondialdehid a máj stellátumsejtjeit is aktiválja kollagén termelésére, ami fibrózishoz vezet.

Citokinek és NASH

A citokinek szintén vonzó jelöltek a NASH patogenezisében a „második találatra”. Először is képesek előállítani a NASH összes klasszikus szövettani jellemzőjét, beleértve a hepatocita halálát/apoptózisát (TNF-a), a neutrofil kemotaxist (IL-8) és a máj sztellátsejtjeinek aktiválását (TNF-α, TGF-β). 24 Másodszor, mind emberi, mind állatmodellben bizonyíték van arra, hogy az endotoxin által közvetített citokin felszabadulás fontos a máj steatohepatitis (25, 26) előfordulásában, és hogy az antimikrobiális terápia alkalmazása megakadályozhatja vagy visszafordíthatja annak kialakulását. Kimutatták azt is, hogy a NASH-ban szenvedő betegek mind a májukban, mind a zsírszövetükben megnövekedett TNF-a mRNS-expresszióval rendelkeznek az elhízott kontrollokhoz képest; ez a túlzott expresszió korrelált a szövettani súlyossággal. 27.

Szabad zsírsavak és NASH

Máj inzulinrezisztencia és NASH

Az inzulinrezisztencia súlyossága és a NASH kockázata közötti összefüggés azzal magyarázható, hogy a perifériás inzulinrezisztencia növeli a máj FFA-ellátását, és a máj inzulinrezisztenciájával, elősegítve az oxidatív stressz kialakulását. A máj megnövekedett FFA-ellátása steatosishoz vezet, és hozzájárulhat a máj inzulinrezisztenciájához is, amelyet a NAFLD-ben szenvedő embereknél figyeltek meg, akiknél a máj glükóztermelésének inzulin által közvetített szuppressziója csökkent a kontrollokhoz képest. 29., 30. Az inzulinrezisztencia növekedése a máj steatosisának növekedésével olyan mechanizmus lehet, amely révén a máj megvédi magát a folyamatos megnagyobbodástól a folyamatos túlzott szubsztrátellátás mellett, a káros glükóz tolerancia rovására. A máj inzulinrezisztenciájának központi szerepének támogatása a NASH-ban egy nemrégiben közzétett jelentés, miszerint a máj inzulinérzékenységét elsősorban javító szer, a metformin, a NASH-ban szenvedő betegek transzaminázszintjének csökkenésével járt. 31

Öröklött tényezők a NASH számára

A 2-es típusú cukorbetegség, a hiperlipidémia, a hiperurikémia és a magas vérnyomás, a metabolikus szindróma vagy az X-szindróma megnyilvánulása a NASH-val és a NASH rosszabb prognózisa esetén alkotmányos hajlamra utal. Bizonyos egyének genetikailag hajlamosak lehetnek a NASH kialakulására, míg mások az elhízás ellenére rezisztensek ugyanabban az étrendi és életmódbeli környezetben. A családtörténet és a faji különbségek bizonyos személyek genetikai hajlamára is utalnak. 30–32 Ezek az asszociációk arra utalhatnak, hogy a NASH/NAFLD betegeknél fokozott a hyperlipidaemia és az inzulinrezisztencia kardiovaszkuláris szövődményeinek kockázata a felnőtt életben, valamint a májbetegségek, például az alkoholos májbetegség vagy a „kriptogén” májbetegség kockázata, még akkor is, ha sikerül szabályozniuk az elhízást gyermekkor alatt. Természetesen azokat, akiknél hiperlipidémia van, nyomon kell követni egy szakrendelésre.

Egyéb tényezők

Noha az elhízás és az inzulinrezisztencia összefügg a NASH kialakulásával, az ilyen elhízott, inzulinrezisztens egyének többségénél steatosis alakul ki, míg a NASH csak kisebb részénél alakul ki. 351 nem ivó személyt követő halálozás utáni tanulmány arról számolt be, hogy a NIDDM-ben szenvedő elhízott betegek 60% -a steatosisban szenved; csak 15% -uknál volt NASH. 33 Ez arra utal, hogy valószínűleg más környezeti vagy genetikai tényezőkre van szükség a NASH progressziójához. A mély inzulinrezisztenciával rendelkező leptinhiányos ob/ob egereken végzett vizsgálatok drámai máj steatosisban szenvednek, steatohepatitis vagy fibrózis nélkül, ami arra utal, hogy a leptinnek valójában szerepe lehet a máj fibrogenezisének elősegítésében, közvetlenül a máj stellate sejtjeire kifejtett autokrin hatással és közvetett módon a a TGF-β termelésének szabályozása sinusoidális endothel sejtekből és Kupffer sejtekből. 34

KEZELÉS

Az elhízás, a NIDDM és a hiperlipidémia kezelése logikus első lépésnek tűnik, tekintettel a NASH kialakulásával való szoros kapcsolatukra. Tanulmányok kimutatták, hogy a steatosis és a steatohepatitis a súlycsökkenéssel megoldódhat. 35, 36 A gyorsabb és drasztikusabb testsúlycsökkenést mutató betegeknél azonban kissé több portális gyulladás és fibrózis alakult ki annak ellenére, hogy a zsírváltozás kifejezettebben csökkent. 37 A súlycsökkenést követő biokémiai javulás hasonló megállapításait tapasztalták elhízott gyermekeknél; 13, 17, azonban ezekben a gyermekgyógyászati vizsgálatokban általában nem értékelték a szövettani választ. Jelenleg legfeljebb 500 g/hét fogyás ajánlott.

Számos farmakológiai szer ígéretesnek bizonyult a NASH kezelésében. Ide tartoznak a lipidcsökkentők (klofibrát és gemfibrozil), 38 ursodeoxikolsav, 39, 40 antioxidáns (E-vitamin, N-acetil-cisztein), 41–43 és az inzulinérzékenységet javító gyógyszerek. 30, 43 Ezek többsége azonban nyílt, ellenőrizetlen tanulmány. Ezért jól kontrollált, randomizált klinikai vizsgálatok elvégzésére van szükség, amelyek megfelelő nyomon követési idővel rendelkeznek, és amelyeket klinikai szempontból releváns végpontokkal kell elemezni.

Az elhízott, a NAFLD-től folyamatosan emelkedett aminotranszferázokat tartalmazó gyermek kezdeti kezelési stratégiája az étrend és a testmozgás kombinációjának alkalmazásával történő fokozatos fogyás kísérlete lenne. A vércukorszint-szabályozást és a szérum lipideket ennek megfelelően kell értékelni és kezelni. Ha a májenzim rendellenességei továbbra is fennállnak, különösen akkor, ha 10% -os fogyást sikerült elérni, akkor mérlegelni kell a májbiopsziát. Egyszerű steatosisban szenvedő betegeknél a súlycsökkentésen, a NIDDM metabolikus kontrollján és a hyperlipidaemián túl további kezelés nem javasolt. A steatohepatitisben szenvedő betegek, és különösen a májbiopszián fibrózisban szenvedők rosszabb prognózissal rendelkeznek. Szorosan figyelemmel kell kísérni őket, nagyobb erőfeszítésekkel az anyagcsere szabályozására, és fel kell ajánlani őket a jól kontrollált klinikai vizsgálatokba, amelyek értékelik a fenti ígéretes gyógyszerek lehetséges előnyeit. Cirrhotikus stádiumú NASH-ban és dekompenzált betegségben szenvedő betegek számára a májtranszplantáció potenciálisan életmentő terápiás alternatíva; azonban a transzplantáció után is megismétlődhet. A 3. táblázat a kezelés menedzselési útvonalát mutatja be.