Elhízott, szív- és érrendszeri betegségben szenvedő betegek terápiája

Ankur Jindal

1 Missouri Egyetem Columbia Orvostudományi Kar

2 Belgyógyászati Klinika

4 Kórházi Orvostudományi Osztály

Adam Whaley-Connell

1 Missouri Egyetem Columbia Orvostudományi Kar

2 Belgyógyászati Klinika

5 A nefrológia és a magas vérnyomás osztálya

6 Az endokrinológia és az anyagcsere osztálya

7 Harry S Truman Memorial Veterans Hospital

Stephen Brietzke

1 Missouri Egyetem Columbia Orvostudományi Kar

2 Belgyógyászati Klinika

6 Az endokrinológia és anyagcsere osztálya

James R Sowers

1 Missouri Egyetem Columbia Orvostudományi Kar

2 Belgyógyászati Klinika

3 Orvosi Farmakológiai Osztály

6 Az endokrinológia és az anyagcsere osztálya

7 Harry S Truman Memorial Veterans Hospital

Absztrakt

Az elhízás elérte a járvány mértékét, és jelentős közegészségügyi problémát jelent. Az elhízás fokozott cukorbetegséggel, szív- és érrendszeri és vesebetegséggel, valamint a kapcsolódó morbiditással és mortalitással jár. Az elhízás egyre növekvő közegészségügyi problémája ellenére kevés a hatékony kezelési lehetőség. Az FDA által engedélyezett szibutramin-visszavonást követően az elhízás kezelési lehetőségei az orlistatra korlátozódtak, mint az elhízás hosszú távú kezelésének egyetlen farmakológiai kezelési lehetőségére. Nemrég két új gyógyszert (Belviq és Qsymia) hagyott jóvá az FDA az elhízás hosszú távú kezelésére. Sok más elhízás elleni gyógyszer fejlesztés alatt áll. A bariatrikus műtétek eredményesnek bizonyultak az elhízás és társbetegségei kezelésében. A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy még a szerény súlycsökkenés is javítja a cukorbetegség és a szív- és érrendszeri betegségek (CVD) kockázati tényezõit. Összefoglaljuk az elhízás kezelési lehetőségeit és e lehetőségek hatékonyságát a kardiovaszkuláris kockázati tényezők enyhítésében. A nemrégiben jóváhagyott elhízás elleni gyógyszerekre is összpontosítunk.

BEVEZETÉS

Az alultápláltság valószínűleg több embert érintett, mint bármely más orvosi probléma az évszázadok során. Az alultápláltság problémája a világ legtöbb részén csökkent az elmúlt évszázad gazdasági és oktatási erőfeszítéseivel. Az idő múlásával azonban a paradigma az alultápláltságról a túlzott táplálkozásra vált át, legalábbis az iparosodott nemzeteknél. Az elhízás riasztó méreteket öltött, és a betegséggel összefüggő halálozások jelentős része az elhízásnak és annak társbetegségeinek tulajdonítható [1-3].

A kis energiafelesleg, ha hosszú ideig tart, jelentős súlygyarapodáshoz és elhízáshoz vezethet. Ezt szemlélteti például, ha az egyén 30 éven keresztül napi körülbelül 8 Kcal-t fogyaszt a napi szükségletein felül, akkor körülbelül 10 kg-ot fog hízni [1]. Ez a megnövekedett súlygyarapodás növeli a cukorbetegség és a CVD kockázatát.

Kardiovaszkuláris kockázat és elhízás

Az elhízás egy gyulladáscsökkentő és prooxidatív állapot, amely a diszfunkcionális zsírszövet felhalmozódásával jár. A zsírszövet endokrin és parakrin funkciói megváltoznak, ami viszont megzavarja a vaszkuláris homeosztázist és az endoteliális funkciót [4]. Ez az érrendszeri patológia és az érelmeszesedés klinikailag szívkoszorúér-betegségként és agyi érrendszeri betegségként jelentkezik.

Egyre több adat támasztja alá az elhízás és a CVD közötti összefüggést. Az elhízás és társbetegségei, a magas vérnyomás és a glükóz-intolerancia növeli a felnőttek morbiditását és mortalitását [2]. Az átlagos BMI-vel rendelkező emberek kardiovaszkuláris következményei és a fokozott zsírbetegség közötti kapcsolat azonban

25-30 kg/m 2) kevésbé tanulmányozott [3]. A viszonylag sovány japán populáció prospektív tanulmányainak metaanalízise azt mutatta, hogy lineáris összefüggés van a BMI, valamint az ischaemiás és hemorrhagiás stroke között [5]. Érdekes módon ez a tanulmány pozitív összefüggést emel ki a normál és a túlsúlyos BMI progresszív növekedése és a CVD kockázata között [5]. A Framingham-tanulmány elemzése rámutatott a túlsúly (BMI 25-29,9 kg/m 2), valamint a magas vérnyomás és a CVD következményeinek relatív kockázata közötti pozitív kapcsolatra is [3].

A nyomozók a közelmúltban négy prospektív vizsgálat adatait elemezték, és megállapították, hogy az elhízott gyermekeknél fokozott a 2-es típusú cukorbetegség, a magas vérnyomás, a diszlipidémia és a carotis artéria ateroszklerózisának kockázata. Továbbá azt tapasztalták, hogy ha ezek a gyerekek fogynak és normális BMI-t érnek el felnőtt korukra, akkor ezeknek a kísérő betegségeknek a kockázata megegyezik azokéval, akik soha nem voltak elhízottak [6]. A rendelkezésre álló adatok összekapcsolják az elhízást a CVD-vel, és azt is sugallják, hogy az elhízás kezelése javíthatja a CVD eredményeit. Öt keresztmetszeti felmérés áttekintése rámutatott arra, hogy a CVD kockázata az összes BMI-csoportban csökkent az elmúlt négy évtizedben, de a csökkenés kifejezettebb az elhízott és túlsúlyos embereknél, mint a sovány embereknél [7]. Ez azt mutatja, hogy jelenleg egy elhízott embernek alacsonyabb a CVD-betegség kockázata, mint négy évtizeddel ezelőtt ugyanazon BMI-vel. Ez a változás összefüggésbe hozható a fokozott tudatossággal, a jobb életmóddal, a korai felismeréssel és más CVD kockázati tényezők, például a hiperkoleszterinémia és a magas vérnyomás agresszív kezelésével [7].

AZ ELHÍZÁS FARMAKOLÓGIAI KEZELÉSE

Az elmúlt két évtizedben aktív érdeklődés mutatkozott a fogyás kezelését célzó farmakológiai stratégiák kidolgozása iránt. Az elhízás kezelésére a közelmúltban számos farmakológiai szert engedélyeztek. Ide tartoznak a következő szerek:

LORCASERIN- (Belviq)

A leggyakrabban jelentett mellékhatások között fejfájás, szédülés és hányinger volt, de ezek ritkán vezetnek a kezelés leállításához [8]. Az enyhe tüneti hipoglikémia gyakoribb előfordulásáról számoltak be cukorbetegeknél a lorcaserin alkalmazásakor. Az előfordulás különösen magas volt azoknál a betegeknél, akik szulfonilkarbamidot és lorcaserint szedtek egyidejűleg. Meglepő módon az incidencia 10,5% volt a lorcaserin QD-ben szenvedő betegeknél, míg a lorcaserin BID és a placebo betegek 7,4% és 6,3% volt [9]. A Lorcaserin szerotonin szindrómát is kiválthat, különösen akkor, ha más szerotonerg szerekkel, például szerotonerg antidepresszánsokkal együtt alkalmazzák [10]. A vizsgálatoknak egyéb szignifikáns korlátai voltak, többek között a magas abbahagyási arány, a faji sokféleség hiánya, a női résztvevők nagyon magas százaléka, a 45-nél nagyobb BMI-vel rendelkező emberek és az elhízás bizonyos kísérő betegségei.

A PHENTERMINE és a TOPIRAMATE kiterjesztett kiadása (Qsymia)

A régi fogyókúra és az olyan gyógyszerek új kombinációját, amelyről ismert volt, hogy fogyást okoz, ha más indikációkra használják, nemrégiben engedélyezték az elhízás krónikus kezelésére. A fentermin szimpatikus amin, és a topiramát komponens csökkenti a kalóriabevitelt, esetleg növeli az energiafogyasztást és az alacsony energiahatékonyságot is. 7,5/46 és 15/92 dózisú gyógyszerkombinációkban lesz kapható.

A nagy dózisú 15/92 kombinációval végzett kezelés 56 héten keresztül az alanyok körülbelül 70% -ánál legalább 5% -os, az alanyok 48% -ánál pedig legalább 10% -os súlyvesztéssel járt együtt, az abszolút súlycsökkenés körülbelül 10 kg volt [13 ]. Az ezzel a kombinációval sikeresen kezelt betegek vérnyomása, éhomi glükóz LDL-koleszterin, HDL-koleszterin és összkoleszterinszintje javult [12,13]. Az 56 héten túli hosszú távú használat összefüggésbe hozható tartós előnyökkel és esetleg jobb tolerálhatósággal [14]. A leggyakrabban jelentett mellékhatások a szájszárazság, a paresztézia, a székrekedés, az álmatlanság, a szédülés és a dysgeusia voltak [13].

Ezeknek a tanulmányoknak bizonyos korlátai is voltak, többek között az összehasonlító kar hiánya, az etnikai sokféleség hiánya és a női résztvevők aránytalanul magas száma [13]. Ezt a gyógyszerkombinációt az elhízás többszörös komorbiditású populációjában és enyhe depressziós tünetek esetén vizsgálták. Az eredmények mégis biztatóak voltak. Ezt a gyógyszerkombinációt jól tolerálták, bár nephrolithiasisban, metabolikus acidózisban, kognitív vagy pszichiátriai mellékhatásokban szenvedő betegeknél fel kell függeszteni [13]. A Qsymia alkalmazását klinikailag jelentős depresszióban szenvedő betegeknél nem értékelték, és glaukómában, hyperthyreosisban, instabil szívbetegségben vagy a közelmúltban stroke-ban szenvedő betegeknél történő alkalmazása nem ajánlott.

ORLISTAT

Az orlisztát egy hasnyálmirigy-lipáz inhibitor, amely súlycsökkenést vált ki, mivel dózisfüggő zsír felszívódási rendellenességet okoz. Több tanulmány kimutatta a túlsúly csökkenését az életmód és az orlisztát kombinációjával, mint önmagában. [15]. Az XENical adatai az elhízott alanyok cukorbetegségének megelőzéséről (XENDOS) tanulmány kimutatták, hogy az elhízott, glükóz toleranciában szenvedő, elhízott embereknél az életmód módosítása mellett az orlisztát alkalmazása négy év alatt csökkentheti a cukorbetegség előfordulását. A kombináció önmagában az életmód módosítása miatt 37,3% -os kockázatcsökkenést eredményezett [16].

NALTREXONE SR/BUPROPION SR

Ez a kombináció az első vizsgálatok során jelentős súlycsökkenést váltott ki, és az FDA jóváhagyása felülvizsgálat alatt áll [15].

FARMAKOLÓGIAI FOGYASZTÁS CUKORBETEGEK KEZELÉSÉVEL

A 2-es típusú cukorbetegség általában elhízással, CVD-vel és hiperlipidémiával társul. A cukorbetegség kezelésére használt egyes gyógyszerek súlygyarapodást okozhatnak, de néhányat vizsgálnak súlycsökkenés-potenciáljuk szempontjából.

LIRAGLUTID

A liraglutid egy GLP-1 analóg, amelyet 2-es típusú cukorbetegség kezelésére használnak, legfeljebb 1,8 mg dózisban. Bebizonyosodott, hogy hatékony és biztonságos kezelés a cukorbetegség nélküli betegek súlycsökkenésére. Egy nemrégiben befejezett vizsgálatban a liraglutidot 2,4–3 mg dózisban szedő alanyok fogyása 7,8 kg volt két év alatt [17]. Általában a súly körülbelül 36 hetes terápia után stabilizálódott, és a kezelés folytatásával ezután is fennmaradt [17]. Egy másik megfigyelés az volt, hogy a magasabb kiindulási BMI-vel rendelkező emberek nagyobb súlyt vesztettek a liraglutid terápiával [18]. A fogyás a vérnyomás javulásával, a pre-diabétesz prevalenciájával, valamint a HDL, a trigliceridek, a plazminogén aktivátor inhibitor-1 és a nagyon érzékeny C reaktív fehérje szintjének javulásával járt [17]. A leggyakrabban jelentett mellékhatások hányinger és hányás voltak.

EXENATID

Az exenatid egy másik GLP-1 receptor agonista, amelyről úgy gondolják, hogy fokozott jóllakottság és csökkent táplálékfelvétel révén súlycsökkenést vált ki [19]. Egy viszonylag kicsi RCT-ben bebizonyosodott, hogy az emberek 48% -a elveszítette a kiindulási testtömeg legalább 5% -át, és körülbelül 24% -a elveszítette a kiindulási testsúly legalább 10% -át, amikor 24 hétig exenatiddal kezelték őket. az életmód módosítása [19]. A kezeléshez csökkent derékkörfogat és javult vérnyomás (9,2 Hgmm átlagos SBP csökkenés) és a glikémiás kontroll társult [19]. Egy másik, 12 résztvevővel végzett vizsgálat eredményei az exenatid lehetséges hatásosságát mutatják a BMI és a testtömeg-növekedés csökkentésében rendkívül elhízott gyermekeknél és serdülőknél [20]. A dózist korlátozó gyakori mellékhatások az émelygés és a hányás, de ezek csökkenthetők az adag fokozatos emelésével [21].

METFORMIN

A metformint, az inzulin-szenzibilizálót, az diabéteszes elhízott emberek első vonalbeli farmakológiai kezelésének tekintik. Ismert, hogy cukorbetegeknél súlycsökkenést okoz vagy megakadályozza a súlygyarapodást. A metformin energiacserére gyakorolt néhány hatását hasonlónak tartják a fizikai testmozgáshoz [22]. A kalória-korlátozással ellentétben a metformin csökkenti a zsír tömegét anélkül, hogy jelentősen csökkentené a sovány testtömeget [22]. A Diabetes Prevention program eredményei átlagosan 3,5 kg súlycsökkenést mutattak két év múlva és 3,1 kg (3,5%) körülbelül kilenc év alatt azoknál az egyéneknél, akik nagyon ragaszkodtak a metformin terápiához. A metformin-kezeléshez nagyon tapadó emberek közel 50% -a a vizsgálat időtartama alatt elvesztette alaptestjének legalább 5% -át (1. táblázat) [22]. A metforminnal végzett kezelés javítja a lipid paramétereket, az endotheliális funkciót és más CVD kockázati tényezőket [23].

Asztal 1

A súlycsökkentő gyógyszerek hatékonysága

Olyan emberek százaléka (hozzávetőleges), akik testsúlyuk legalább 5% -át elveszítik * Káros hatások Megjegyzések

Lorcaserin	50%	Fejfájás, szédülés	A szerotonin szindróma kockázata
Qsymia	70% nagy dózisú kombinációval	Szájszárazság, paresztézia	ellenjavallt glaukómában, hyperthyreosisban, instabil szívbetegségben szenvedőknél
Orlisztát	50%	Puffadás, vitaminhiány	Cserélje ki a zsírban oldódó vitaminokat
Metformin	50%	GI zavar, hasmenés	A tejsavas acidózis kockázata
Exenatid	50%	Hányinger, hányás	A hasnyálmirigy-gyulladás kockázata
Liraglutid	76% 3 mg-os adaggal	Hányinger, hányás	Ellenjavallt, ha a medulláris pajzsmirigyrák kórtörténetében vagy családtörténetében szerepel

BARIATRIKUS MŰTÉT

A leggyakrabban végzett bariatrikus sebészeti beavatkozások a gyomor bypass és a laparoszkóposan beállítható gyomorszalagozás [15]. Számos tanulmány kimutatta a bariatrikus műtétek hatékonyságát a fogyásban és a társbetegségek javulásában vagy feloldásában, beleértve a cukorbetegséget, a magas vérnyomást, a diszlipidémiát és az obstruktív alvási apnoét. Számos tanulmány arról számolt be, hogy a súlycsökkenés kb. 60% a gyomor megkerülésével és 45% a gyomor sávosodásával [25,26]. Annak ellenére, hogy a bariatrikus műtétek népszerűsége nőtt, és a szövődmények aránya az idők során csökkent, a szövődmények egy része jelentős morbiditást okozhat. Ezek a szövődmények magukban foglalják az enterális szivárgást, vérzést, obstrukciót, perforációt, marginális fekélyt, dömping szindrómákat, rövid bél szindrómát és táplálkozási hiányosságokat, hogy csak néhányat említsünk [27,28].

DIÉTA/GYAKORLAT ÉS MAGATARTÁSI TERÁPIA

Az alacsony kalóriatartalmú étrend 800-1200 Kcal/nap kalóriatartalommal kimutatták, hogy elősegíti a szerény fogyást [15]. A kb. 600 kcal/nap kalóriadeficit hatékony a fogyás és a kockázati tényezők módosítására [29]. A testmozgás hozzáadása az étrendi manipulációhoz további előnyökkel jár, beleértve a fokozott fogyást és a jobb szív- és tüdőképességet [15]. A fogyás stressz farmakológiai és sebészeti módozataira vonatkozó NIH irányelveket nem szabad az életmód módosításától függetlenül alkalmazni [15].

A fogyás hatékonysága a CVD javításában

Világosabban és jobban megértjük a fogyás céljait, mint korábban. Az ajánlott súlycsökkentési cél általában meglehetősen szerény ahhoz képest, amit általában észlelnek. Az idő múlásával a hangsúly szerény súlycsökkenésre vált, mivel szerény fogyás érhető el, és ez segít csökkenteni az elhízással járó CVD kockázati tényezőket [15,30]. Az életmódbeli beavatkozások, például a kalória-korlátozás és a fokozott fizikai aktivitás, szerényen befolyásolják a fogyást [15]. A gyógyszeres terápia, bár hatékony, rendelkezik buktatóival. Idővel sok gyógyszert engedélyeztek az elhízás kezelésére, és sokukat visszavonták káros hatásaik miatt. Megállapították a Sibutramine súlycsökkentő hatásosságát, de a közelmúltban kivonták a piacról a rossz CVD eredmények miatt.

KÖVETKEZTETÉS

Az elmúlt évtizedekben az elhízás gyakorisága nőtt, és jelentős egészségügyi problémává vált. Új gyógyszerek fejlesztése folyamatban van, és néhányuk ígéretes eredményeket hozott az elhízás kezelésében és az elhízással járó kardiovaszkuláris kockázatok javításában. Számos egyéb indikációra használt gyógyszer súlycsökkentő hatású. Ezeknek a gyógyszereknek a súlycsökkenés szempontjából történő értékelése logikus lépésnek tűnik, különös tekintettel a Qsymia és a bupropion/naltrexone kombináció biztató eredményeire. Hosszú távú vizsgálatokra lesz szükség a különféle súlycsökkentő beavatkozások hatékonyságának és kardiovaszkuláris előnyeinek értékeléséhez és összehasonlításához. A jelenlegi fejlemények optimista képet festenek a klinikusok és a betegek számára. Remélhetőleg ezek közül az új gyógyszerek közül néhány hatékonyabb és jobban tolerálható kezelési lehetőséget nyújt az elhízott betegek számára, és csökkenti az invazív bariatrikus műtétek szükségességét.

Fénypontok

A Belviq és a Qsymia jóváhagyta az elhízás hosszú távú kezelését.

A metforminnak nagyobb szerepe lehet az elhízás kezelésében, mint ahogyan felismerték.