Elhízás és PCOS: A diagnózis és a kezelés következményei

Richard S. Legro

1 Szülészeti és Nőgyógyászati Tanszék, Pennsylvania Állami Egyetem Orvostudományi Főiskola, Hershey, Pennsylvania

Absztrakt

Úgy tűnik, hogy mind az elhízás, mind a policisztás petefészek szindróma (PCOS) járványa van a világon. Az elhízás azonban önmagában nem része a fenotípusnak a világ számos részén. Az elhízás valószínűleg nem okozza a PCOS-t, amint azt a viszonylag vékony populációk körében a PCOS magas elterjedtsége bizonyítja. Az elhízás azonban súlyosbítja a fenotípus számos aspektusát, különösen a szív- és érrendszeri kockázati tényezőket, mint például a glükóz intolerancia és a dyslipidaemia. A meddőségi kezelésre adott rossz válasz és a terhességi szövődmények valószínűleg megnövekedett kockázata társul azoknál a nőknél is, akik teherbe esnek. Bár az elhízás legtöbb kezelése - a bariatrikus műtét kivételével - mérsékelt súlycsökkenést és javulást eredményez a PCOS fenotípusban, az elhízott betegek súlycsökkenésének ösztönzése továbbra is az egyik első terápiás terápia. A legjobb kezelések azonosításához azonban további vizsgálatokra van szükség, és az életmód-terápiák szerepe a normál testsúlyú, PCOS-ban szenvedő nőknél bizonytalan.

Az elhízás járványa a fejlett világban váratlanul ránk támadt, mígnem ma világszerte jelentős közegészségügyi problémává vált. Útközben egy homályos endokrin rendellenesség, a policisztás petefészek szindróma (PCOS) néven is meglepett minket. Kérdezzük meg magunktól, honnan származik ez a PCOS, és ami még fontosabb: mit tegyünk ez ellen?

Mindkettő közös felemelkedése arra késztetett bennünket, hogy összekapcsoljuk őket valamilyen ok-okozati összefüggésben. Ahogy a nők kövérebbek lettek, szelídebbek lettek kevesebb menstruációval; a járványok kéz a kézben járnak. Ez a koncepció, ha igaz, a rendellenesség kezelésére és megelőzésére egyaránt vonatkozna (vagyis a PCOS-t súlycsökkenéssel kezelje, és megakadályozná azt, ha megpróbálja normális súlyú serdülőket és fiatal felnőtteket tartani).

Ez egy vonzó fogalom, de talán túl egyszerű egy ilyen komplex és heterogén rendellenességhez, mint a PCOS. Ez a cikk az alternatív hipotézist vizsgálja, nevezetesen, hogy az elhízás nem okoz PCOS-t, ezért az elhízás kezelése valószínűleg nem „gyógyítja” meg a PCOS-t. Az elhízás egyértelműen módosítja a PCOS fenotípust, különösen metabolikusan, és tompítja a kezelésre adott válaszokat, különösen a meddőségi kezeléseket. Ez a cikk elismeri az elhízás káros hatásait a PCOS fenotípusra. A hazavitel üzenet azonban nem az elhízás figyelmen kívül hagyása, amikor a PCOS-val jelentkezik, hanem nem az, hogy figyelmen kívül hagyja az elhízással járó PCOS-t.

Az elhízás és a PCOS kapcsolata: Az idő és a hely hatása

Koch posztulátumait arra fejlesztették ki, hogy bizonyítsák az okozott összefüggést egy adott mikroba és egy betegség között. Alkalmazhatók az elhízás és a PCOS kapcsolatához. Az elhízás az étrend és az életmód megváltoztatásával valósul meg, amelyet társadalmunkban másokkal való kapcsolat révén szereznek. Az első olyan posztulátum, amelyet elhízással fogalmaznak meg, amikor a megszerzett fertőző ágens így fogalmaz: „Az elhízást bőségesen meg kell találni minden betegségben szenvedő embernél, de nem lehet megtalálható vékony egészséges organizmusokban. A PCOS azonban egyértelműen a vékony nőknél található meg.

Stein és Leventhal eredeti leírása megjegyezte az elhízás összefüggését az anovuláció, a hirsutizmus és a policisztás petefészek kombinációjával. 1 Ugyanakkor elegendõ, de nem volt szükség a fenotípusra. Az úgynevezett Stein-Leventhal-szindrómában szenvedő eredeti nők közül sokan vékonyak voltak. A bizonyítékok túlsúlya azóta azt sugallja, hogy a PCOS-ban szenvedő nők ugyanolyan vékonyak vagy kövérek, mint a környező lakosság többi nője. A legjobb példák Sam Yen és munkatársai által az 1960-as és 1970-es évek klasszikus tanulmányait tekintik meg, ahol a PCOS-val rendelkező nők átlagos súlya 2,3. Ezek a nők normális testsúlyúak voltak, és legfeljebb túlsúlyosak voltak. Amint Amerika hízott, nőtt a PCOS-ban szenvedő nőké is, így a 21. századra nőttek a PCOS-os nők a társadalom többi részével együtt. Például a nők átlagos BMI-értéke 35 volt a PCOS-ban szenvedő nők kezelésének két nagy multicentrikus vizsgálatában, az egyiket az 1990-es években troglitazonnal 4, a másikat pedig a 2000-es években metforminnal és klomifinnel végezték. 5 Mindkét vizsgálat megmagyarázhatatlan hiperandrogén krónikus anovuláció alapján toborzott személyeket.

Ez a hipotézis feltárható a PCOS közelmúltbeli prevalenciájának tanulmányozásával az Egyesült Államok nem kiválasztott populációjában (1. ábra) vagy a világ különböző populációiban (1. táblázat), valamint ezen érintett PCOS-ban szenvedő nők átlagos BMI-jével vagy súlyával. Kevés olyan tanulmány létezik, amelyek prospektíven tanulmányozták a nők kiválasztatlan populációját. Az Azziz-csoport tanulmányai, amelyek szisztematikusan fenotipizálják az akadémiai egészségügyi központban állásra jelentkező nőket (szemben a klinikáknak bemutatottakkal) 6,7 kiküszöbölik a szelekciós torzítások nagy részét, amelyet bármely klinikán alapuló tanulmány bevezetne (azaz nők a PCOS-val rendelkező betegek nagyobb eséllyel fordulnak orvoshoz hirsutizmus, menstruációs rendellenességek, meddőség, elhízás stb. miatt. Egy nem kiválasztott populációban a növekvő BMI minimális hatással van a PCOS prevalenciájára (1. ábra). 8 Ha elfogadjuk, hogy más prevalencia vizsgálatok hibásak lehetnek a szelekció eltérő mértékű eltérése miatt, akkor megjegyezzük, hogy a PCOS prevalenciája meglehetősen állandó, míg a súlyok és a BMI nagymértékben eltérnek. Ezek a súlyok és BMI-k általában a nagyobb népességben élő nőkét tükrözik.

A policisztás petefészek-szindróma (PCOS) prevalenciája testtömeg-index (BMI) kategóriák szerint az Egyesült Államok délkeleti részén egy akadémiai egészségügyi központban munkát kérő nők kiválasztatlan csoportjában. Adaptálva Yildiz et al. 8.

Asztal 1

Testtömegindex a policisztás petefészek-szindrómában szenvedő és anélkül szenvedő nők körében az egész világon, a nem kiválasztott populációk előfordulási tanulmányai szerint

Klinikai hiperandrogenizmus és/vagy hiperandrogenémia

Egyéb kapcsolódó rendellenességek, például hiperprolaktinémia, pajzsmirigy-rendellenességek kizárása

PCOS, policisztás petefészek szindróma; BMI, testtömeg-index; NA, nem alkalmazható; FT, szabad tesztoszteron; LH, luteinizáló hormon.

Ezek a tanulmányok a diagnosztikai kritériumok zavaró hatásait is kiemelik a PCOS fenotípusra. 9 Több tanulmány megerősítette, hogy a policisztás petefészkekre összpontosító diagnosztikai kritériumok, hiperandrogenizmus vagy oligomenorrhoea esetén, hajlamosak arra, hogy olyan populációt azonosítsanak, amely vékonyabb és alacsonyabb a metabolikus rendellenességek, például a hiperglikémia, a diszlipidémia vagy a magas vérnyomás előfordulása. 10–12 A policisztás petefészek gyakori, ha nem normális fiatalabb nőknél. 13 Ezért a túlzottan policisztás petefészkek jelenlétére támaszkodó diagnosztikai séma valószínűleg fiatalabb populációt azonosít, amely valószínűleg egészségesebb és vékonyabb. Az életkor növekedése a szaporodási években továbbra is az egyik legjelentősebb asszociáció vagy előrejelző a növekvő testsúlyra, valamint olyan súlyos betegségek kialakulására, mint a szív- és érrendszeri betegségek és a rák.

Mik azok a mechanizmusok, amelyekkel az elhízás okozza a PCOS-t?

Az elhízás a hipotalamusz-hipofízis-petefészek (HPO) tengely rendellenes működéséhez kapcsolódik több olyan mechanizmus révén, amelyek hozzájárulnak a PCOS kialakulásához. Bár a visszacsatolt endokrin rendszerben gyakran nehéz elkülöníteni az egyes hatásokat, mert a hurok összes résztvevője érintett lehet, a visszacsatolási hurok minden egyes elemét feltárom, tudomásul véve, hogy a hatások valószínűleg interaktívak és egyes esetekben additívek.

Petefészekhatások

Az elhízás az inzulinrezisztenciával és a kompenzáló hiperinsulinémiával társul. Az inzulinról kimutatták, hogy a kultúrában ko-gonadotropinként stimulálja a petefészek androgéntermelését. 14 A nőknél számos, súlyosan inzulinrezisztens hiperinsulinémiás állapot társult markáns hiperandrogenémiával, például leprauchaunizmussal. 15 A keringő petefészek-androgének kismértékű növekedését figyelték meg normális petefészkű nők inzulin infúziói esetén, 16 valamint az 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő nőket inzulinnal kezelve. 17 Az inzulinszintet csökkentő vagy az inzulinérzékenységet javító antidiabetikus gyógyszerek alkalmazása a keringő androgénszint csökkenésével és az ovuláció arányának növekedésével jár. 4,18

Számos egyéb növekedési faktor és gyulladásos faktor megnövekszik az elhízásban, és tovább stimulálhatja a petefészek túlzott androgéntermelését, vagy gátolhatja az androgének ösztrogénekké történő aromatizálódását. 19.

Hipotalamusz-hipofízis hatások

Az elhízás több olyan tényezőhöz kapcsolódik, amelyek befolyásolhatják a hipotalamusz hipofízis működését. Az inzulinrezisztencia és/vagy a hiperinsulinémia közvetlen hipotalamusz-hatásokkal járt, amelyek elősegíthetik a rendezetlen gonadotropin-szekréciót. 20 Az elhízott, az agyalapi mirigyben inzulinreceptort szelektíven kiiktató elhízott egereknél a normális gonadotropin szekréció feloldódik és javul a termékenység, ami közvetlen szerepet játszik az inzulin működésében a PCOS-ban. 21 Az ilyen kísérleteket nyilvánvalóan nehezebb embereknél végrehajtani, de számos más mechanizmus létezik, amelyek révén az elhízás befolyásolhatja a HPO működését.

Az adipokinek, például a leptin bevitele kulcsfontosságú az ovulációs működés szabályozásában. Ezt jól szemlélteti az anorexia nervosa vagy a hypothalamus amenorrhoea példája, ahol a gonadotropin szekréciót elnyomják az ovulációs funkció megfelelő elvesztésével. Az a tény, hogy a leptinpótlás önmagában a gonadotropin szekréciójának megújulását, a follikuláris fejlődést és egyes esetekben az ovulációt eredményezheti a hypothalamus amenorrhea-ban szenvedő nőknél, alátámasztja a zsír- és energia-anyagcsere markereinek közvetlen szerepét a reproduktív funkcióban. Kevesebb tanulmány készült az étkezési magatartás és az emésztés során felszabaduló hormonok, például az inkretinek hatásáról a reproduktív funkcióra. 23–25 De lehetséges, hogy az ilyen hormonok és más étvágyszabályozók is befolyásolhatják a gonadotropin szekrécióját.

Az elhízás egyéb hatásai a HPO működésére

Az elhízás befolyásolhatja a nemi szteroidok vagy a nemi szteroidok szabályozóinak perifériás anyagcseréjét. Az androgénhatás nemcsak a keringő androgének és a helyi receptorok szintjéhez kapcsolódik, hanem az androgének perifériás anyagcseréjéhez és az olyan kötő fehérjékhez is, mint a nemi hormonkötő globulin (SHBG), amelyek korlátozzák a perifériás androgének biohasznosulását. Az androgének további metabolizmusa a perifériás helyeken befolyásolja az akciót. Például úgy gondolják, hogy az androgének számos helyen perifériás aromatizáción mennek keresztül, amelyek mind a PCOS-val kapcsolatos helyi hatásokkal, mind szisztémás hatásokkal járhatnak, ha ezek a metabolitok kiválasztódnak. Az egyik példa a gyenge androgének átalakulása 5α-redukált, erős androgénekké a pilosebaceous egységben, ösztönözve a terminális hajdifferenciálódást. 26 A helyi hatások másik példája az aromatizálási hipotézis, amely szerint a vér – agy gát viszonylag áthatolhatatlan az ösztrogénekkel szemben, de képes az androgéneket a gáton át szállítani, amelyek aztán aromatizálódnak a központi idegrendszer sejtjeiben. 27 Ez a folyamat kritikus lehet a normális férfi idegfejlődés szempontjából. A magzati here által kiválasztott tesztoszteron diffundál a férfi agyba, ahol lokálisan aromatizálódik ösztradiollá, ami kritikus a masculinizáció kezdetéhez.

Vannak olyan példák is, ahol a perifériás anyagcserének távoli endokrin hatása lehet. A zsírszövet aromatázt tartalmaz, amely elősegítheti az androgénekből származó bioaktív ösztrogének megnövekedett szintjét, amelyek aztán a keringésbe kerülnek. Ez késleltetett pubertást eredményezhet a fiúknál, valamint felgyorsulhat a lányoknál. 28 Emellett megnövelheti az ösztronszintet a PCOS-ban szenvedő nőknél. 29 Ez a mechanizmus társul a férfi feminizációval és a mell fejlődésével is, amelyet a férfiak elhízása állapota mutat. A PCOS-ban ez lehet az egyik mechanizmus, amely hozzájárul az anovulációhoz, amint azt az antiösztrogének, mint a klomifen és a letrozol eredményessége mutatja az ovuláció kiváltásában. Úgy gondolják, hogy ez a miliő hozzájárul az ellenálló ösztrogén állapotához, amely elősegíti az endometrium hiperplázia kialakulását. A zsír relatív eloszlása és mennyisége befolyásolhatja a PCOS-ban szenvedő nők metabolikus és reproduktív fenotípusát. A megnövekedett központi zsírtartalmú és megnövekedett zsigeri zsírtartalmú nőknél általában magasabb az anyagcsere-diszfunkció, a gyulladás és a hiperandrogenizmus. 31

Végül egy viszonylag androgén állapot és egy viszonylag inzulinrezisztens állapot társul az SHBG májszekréciójának elnyomásával. 32 Ez az androgének fokozott biológiai hozzáférhetőségéhez vezet a periférián, az agyban, amint azt korábban említettük, a pilosebaceous egységnél, a májnál és így tovább. 33 Az ösztrogén növekedése, akár ösztrogén anyagok, például klomifén vagy orális fogamzásgátló tabletta alkalmazásával, akár terhesség révén, összefüggésbe hozható az SHBG jelentős növekedésével a PCOS-ban szenvedő nőknél. 5,34,35 Hasonlóképpen, az inzulin csökkenése, például az inzulin-szenzibilizáló szerek révén (2. ábra) az SHBG hasonló növekedésével járt, ami tovább korlátozta az androgén hatást a periférián. 4

(A) A troglitazon (TGZ) hatása az éhomi inzulin keringő szintjére, (B) tesztoszteron, (C) nemi hormonkötő globulin (SHBG) (mindez az alapszinthez viszonyítva), és (D) az ovuláció sebessége ( [megfigyelt/várható] ovulációk átlagolva minden kezelési csoport esetében). PLC, placebo. Vegye figyelembe, hogy a TGZ növekvő dózisainak nincs jelentős hatása a teljes tesztoszteronra; vannak azonban a dózistól függő testsúlynövekedések (az adatokat nem mutatjuk be). Azziz et al. 4

Miért nincs minden betegesen elhízott nőnek PCOS-ja?

Mi az elhízás hatása a metabolikus rendellenességekre a PCOS-ban?

Az elhízás a metabolikus következmények fokozott valószínűségével jár. Az elhízás és a PCOS hatásait jól illusztrálták Dunaif et al. 37,38 Ezek a kísérletek azt mutatták, hogy az elhízás és a PCOS hatása független és additív. A kettő legfőbb meghatározója azonban az elhízás, így normális nőknél önmagában az elhízás az inzulinhatás csökkenésével jár, normál testsúlyú nőknél önmagában a PCOS-hoz képest (3. ábra). A további elhízás a csökkent glükóz tolerancia kialakulásának kockázatának növekedésével jár (4. ábra), és a normál testsúlyú, PCOS-ban szenvedő nők viszonylag védettek a túlsúlyos és elhízott nőkhöz képest. 39–41 A PCOS-ban szenvedő, elhízott serdülők körében a magas glükóz-intolerancia gyakorisága arra utal, hogy a cukorbetegséggel szembeni inzulinrezisztencia normális időfüggő ontogenitása, vagyis az inzulin túlzott β-sejt-szekréciójának kezdeti kompenzációja, az idő függvényében a az inzulin szakasz, amelyet a glükóz intolerancia és az éhomi hiperglikémia kialakulása követ, az elhízás felforgatta. 42,43

Az inzulinérzékenység diagnózis alapján (policisztás petefészek-szindróma [PCOS]: lila oszlopok; kontroll nők: kék oszlopok) és súlycsoport (sovány és elhízott), amelyet gyakran mintavételezett intravénás glükóztolerancia-teszt határoz meg. Adaptálva Dunaif et al. 82