Kidolgozták az elhízás elleni kezelést állatmodellekben

A Spanyol Nemzeti Rákkutató Központ (CNIO) kutatói kimutatták, hogy a PI3K enzim részleges farmakológiai gátlása elhízott egerekben és majmokban minden jel nélkül csökkenti a metabolikus szindróma, különösen a cukorbetegség és a máj steatosis (zsírmájbetegség) testtömegét és fiziológiai megnyilvánulásait. mellékhatások vagy toxicitások. A Cell Metabolism folyóiratban megjelent mű egy együttműködési projekt a Tumor Suppression Group által vezetett Manuel Serrano által a CNIO-ban (Madrid, Spanyolország) és a Translational Gerontology Branch vezetésével, amelyet Rafael de Cabo vezetett az USA Nemzeti Öregedési Intézetében, National Egészségügyi Intézetek (NIH, Baltimore, MD, USA), a CIMUS NeurObesity csoportjának részvételével Miguel Lopez vezetésével a Santiago de Compostela Egyetemen (Santiago de Compostela, Spanyolország).

A PI3K enzim (foszfatidil-inozitol-3-kináz) szabályozza az egyensúlyt a biokémiai sejtkomponensek termelése (anabolizmus) és a sejtekben előforduló tápanyagok használata (katabolizmus) között. Pontosabban, ez az enzim elősegíti a sejtek anabolizmusát, amely folyamat növekedés indukciójához és a sejtek szaporodásához vezethet, és végül rákhoz vezethet.

Emiatt a rákkutatásban dolgozó tudósok régóta kutatják a PIK3 farmakológiai inhibitorait. Ez a helyzet a CNIO esetében, amely kifejlesztette saját kísérleti inhibitorát, a CNIO-PI3Ki-t, amelyet jelenleg más vegyületekkel kombinálva vizsgálnak a rák kezelésében. A PI3K inhibitor jellemzésének részeként és annak megértése érdekében, hogy ez hogyan befolyásolja a tápanyagok felhasználása és tárolása a testben egyensúlyt, a Serrano-csapat úgy döntött, hogy tanulmányozza a CNIO-PI3Ki anyagcserére gyakorolt hatását.

"Ezen a ponton elfordultunk ezen inhibitorok eredeti rákellenes aspektusaitól. Korábbi vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy a PI3K enzim egyik normális fiziológiai funkciója a tápanyagok tárolásának elősegítése. Megállapítottuk, hogy különös érdeklődés, mert éppen ez a manipuláció, a tápanyagok tárolása és felhasználása közötti egyensúly szabályozása keresett az elhízás kezelésében "- magyarázza Ana Ortega-Molina, a tanulmány első szerzője, aki jelenleg a Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York.

TANULMÁNYOK Egerekben és majmokban

Az anyagcserére gyakorolt hatás tesztelésére a CNIO-nál dolgozó tudósok 5 hónap alatt kis adagokban adták be a CNIO-PI3Ki gátlót elhízott egereknek, akiket magas zsírtartalmú étrendben tápláltak. Az első 50 nap során az elhízott állatok testtömegük 20% -át vesztették el, ekkor súlyuk stabilizálódott. A kezelést 5 hónapig alkalmazták, és az egész idő alatt az egerek stabil súlyt tartottak (20% -kal a nem kezelt elhízott egerek súlya alatt), annak ellenére, hogy továbbra is magas zsírtartalmú étrendet folytattak. Javították a cukorbetegség (magas vércukorszint) és a máj steatosis (zsírmáj) kóros tüneteit is.

"Ha az elhízásról van szó, az állandó fogyás rendkívül veszélyes lehet. Az ideális megoldás a tápanyagok felhasználása és tárolása közötti egyensúly megváltoztatása, új egyensúly megteremtése, amelyben nagyobb a felhasználás és kevesebb a tárolás" - magyarázza Elena López -Guadamillas, aki Ana Ortega-Molinával együttműködve végezte a kísérleti munka nagy részét. Ez a tanulmány kimutatta, hogy a gyógyszernek nem voltak mellékhatásai, és nem váltott ki visszafordíthatatlan hatást az anyagcserére, ami szintén kívánatos az esetleges jövőbeni, emberi kezelésként történő alkalmazásához.

Nem elhízott állatoknál, akiket standard táplálékkal etettek, a gyógyszer beadása nem volt hatással, ami a biztonság további garanciája. "Ez azt mutatja, hogy a PI3K enzim aktivitása csak akkor releváns, ha túl sok tápanyag van, vagyis magas kalóriatartalmú vagy magas zsírtartalmú étrend" - teszi hozzá López-Guadamillas.

Az Egyesült Államok Nemzeti Egészségügyi Intézetével (NIH) együttműködve a CNIO tudósai elhízott majmokon (makákókon) tesztelték a CNIO-PI3Ki vegyületet. A magasabb biztonsági határok biztosítása érdekében nagyon alacsony dózist adtak be. Ennek ellenére ezeknek az elhízott állatoknak a három hónapos napi kezelése 7,5% -kal csökkentette a zsírszövet teljes mennyiségét és javította a cukorbetegség tüneteit.

MELLÉKHATÁSOK ÉS BIZTONSÁG

Az elhízás az egyik legfontosabb kockázati tényező a metabolikus szindrómát képező súlyos betegségek körében. Számos olyan farmakológiai anyagot fedeztek fel, amelyek fogyáshoz vezetnek, de gyakran elfogadhatatlan toxikus hatásokkal járnak (részben annak a ténynek köszönhető, hogy ezek a korábbi szerek az étvágyat kontrolláló agyközpontokra hatnak). Ebben a tekintetben a CNIO-PI3Ki tűnik kivételnek, legalábbis eddig az állatmodellekben, mivel ilyen mellékhatásokat még hosszú távú kezelések után sem figyeltek meg (5 hónap egereknél és 3 hónap majmoknál).

Az egereken bemutatott biztonsági jellemzők sora az alábbiakban látható:

JÖVŐBEN KLINIKAI VIZSGÁLATOK EMBEREKEN

A következő logikus lépés, miután elhízott egerekben és majmokban bebizonyosodott a CNIO-PI3Ki jótékony hatása, az embereken végzett klinikai vizsgálatok elvégzése. "Az állatoktól az emberekig történő ugrás összetett, drága és tele van bizonytalanságokkal. Sok, az állatokban ígéretes kezelés kiderül, hogy az embereknél nem hatékony, vagy olyan toxicitások jelentkeznek, amelyeket az állatoknál nem figyeltek meg. De nyilvánvaló, a bizonytalanságok ellenére, ki kell próbálni "- mondja Manuel Serrano. "A klinikai vizsgálatok nagy beruházásokat igényelnek, és egy kezelés marketing célja. Nagyon bizakodóak vagyunk a lehetőségről, hogy hamarosan megállapodást köthessünk egy multinacionális gyógyszergyártóval, aki érdekelt abban, hogy az elhízás és az anyagcsere kezelésére klinikai vizsgálatokat végezzen a CNIO-PI3Ki-val. szindróma az embereknél "- mondja Serrano.