Elhízás, autoimmunitás és kettős cukorbetegség az ifjúságban

Néhány elhízott, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő fiatal bizonyítja, hogy az 1-es típusú cukorbetegségre jellemző β-sejtek iránti szigetsejtek autoimmunitása jellemzi az úgynevezett „kettős cukorbetegséget” (DD). Az inzulinrezisztenciát támogató, egyre „obezogénebb” környezet különböző mechanizmusok révén hozzájárulhat a szigeti sejtek autoimmunitásának kialakulásához. Ezért úgy tűnik, hogy az emelkedő elhízási trend szerepet játszik (más környezeti tényezőkkel együtt) az 1-es típusú cukorbetegség növekvő incidenciájában és változó fenotípusában.

Az elmúlt évtizedben nyilvánvalóvá vált, hogy több 1-es típusú cukorbetegséget diagnosztizálnak azoknál a gyermekeknél és serdülőknél, akik túlsúlyosak vagy akár elhízottak a hiperglikémia kialakulása előtt. Ennek megfelelően az 1-es típusú cukorbetegség diagnosztizálása nem könnyű a 2-es típusú cukorbetegséghez általában társuló fenotípusos jellemzők miatt. Ezenkívül a gyermekeknél megfigyelhető elhízás növekedése hozzájárulhat a β-sejtek pusztulásának eszkalációjához, amint azt az 1-es típusú cukorbetegségre genetikailag fogékony alanyok gyorsító hipotézise sugallja. Az életmódmódosítások, beleértve az étrendet és a testmozgást, amelyek relevánsak a 2-es típusú cukorbetegség megelőzésében, fontos módosítható környezeti tényezők lehetnek az 1-es típusú cukorbetegség megelőzésében is DD-s betegeknél.

SZÜRKE TERÜLET A Diabétesz osztályozásához

Érdekes módon a DD, vagy az „1.5-ös típus” kifejezés, amelyet a túlsúlyos/elhízott gyermekek és fiatalok hiperglikémiájának előfordulása jellemez a 2. és 1. típusú cukorbetegségre jellemző markerek kombinációjával, felkeltette a tudományos közösség figyelmét (10)., 11). Az alany meghatározható a DD által érintettként, ha mind az 1., mind a 2. típusú cukorbetegség jellemzőit mutatja be; akkor fordulhat elő, amikor a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő gyermeknek auto-antitestjei vannak a β-sejtekkel szemben, vagy amikor az 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő gyermek túlsúlyos/elhízott.

Az 1-es típusú cukorbetegség incidenciájának növekedése az elmúlt évtizedben, különösen az 5 évesnél fiatalabb gyermekeknél (12), a környezeti változásoknak tulajdonítható, akár mennyiségi, akár minőségi változásokkal. Nem valószínű, hogy ez a növekedés a genetikai tényezők ilyen rövid idő alatt történő megváltozásának eredménye. A 2-es típusú cukorbetegség előfordulásának növekedését gyermekeknél és serdülőknél valószínűleg az elhízás és az ülő életmód növekedése okozza a fejlett országokban (13). A 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő fiatalok mutatják az inzulinrezisztencia jellemzőit (elhízás, acanthosis nigricans, magas inzulin/C-peptidszint, policisztás petefészek-szindróma lányoknál), és jellemzően családjukban a 2-es típusú cukorbetegség szerepel (14). Klinikai szempontból hiperglikémiájuk enyhe, ketózis ritka, a hiperglikémia kezelése étrendet és orális hipoglikémiás szereket tartalmaz. Sőt, a két típusú cukorbetegség keverékével kombinált gyermekek és serdülők számának növekedéséről számoltak be, azaz olyan betegekről, akik elhízottak és/vagy inzulinrezisztencia jelei vannak, valamint pozitívak a β-sejtek autoimmunitásának markereire (15).

ELLENESZKEDÉS, MINT TÁRSULOTT/ELLENŐRZŐ TÉNYEZŐ mind az 1., mind a 2. TÍPUSÚ CUKORBETEGSÉG GYERMEKEKBEN

Az elhízás világszerte elérte a járvány mértékét, több mint 1 milliárd felnőtt túlsúlyos és legalább 300 millió klinikailag elhízott, és jelentősen hozzájárul a krónikus betegségek és fogyatékosság globális terheihez (16). Az elhízás gyakran, rossz táplálkozással rendelkező fejlődő országokban létezik, komplex állapot, amelynek súlyos társadalmi és pszichológiai dimenziói minden korosztályt és társadalmi-gazdasági csoportot érintenek.

A gyermekkori elhízás a 21. század egyik legsúlyosabb közegészségügyi kihívása. Globális problémává vált, amely folyamatosan érinti sok alacsony és közepes jövedelmű országot, különösen a városi környezetben. Az 5 évesnél fiatalabb túlsúlyos gyermekek száma becslések szerint világszerte meghaladja a 42 milliót (17). 1980 és 2010 között a gyermekkori elhízás aránya nagymértékben nőtt (18). Jelenleg világszerte a gyermekek 10% -a túlsúlyos vagy elhízott (19). A gyermekkori elhízás egyes területeken már járványos, másutt egyre növekszik.

A cukorbetegség és az elhízás kettős, egymással összefüggő járvány, amelyek az elkövetkező évtizedekben a világ egészségügyi rendszereinek elnyelésével fenyegetnek. Mindkettő elterjedése riasztó ütemben növekszik, a következő 15–20 évben akár 400 millió embernél is kialakulhat cukorbetegség, hacsak nem tesznek intézkedéseket (18). A cukorbetegség és az elhízás egyaránt összefügg a makrovaszkuláris betegségek miatti jelentős mortalitással és morbiditással, és mind az 1., mind a 2. típusú cukorbetegség a retinopathia, a neuropathia és a nephropathia specifikus mikrovaszkuláris szövődményeinek extra terhe. Míg 50 évvel ezelőtt a cukorbetegség ritka betegség volt a fejlődő világban, az arány a legszegényebb országokban is emelkedik. Csak Ázsiában Kínában> 92 millió embernél diagnosztizálták ezt az állapotot, és további közel 150 millióval diagnosztizálták a korai tüneteket. Ez a növekedés a gyors gazdasági növekedésnek és az urbanizációnak tudható be, amely az étrend megváltoztatásával és a mozgásszegényebb életmód ösztönzésével befolyásolta a közegészségügyet (19).

A cukorbetegség a gyermekkor harmadik leggyakoribb krónikus betegsége (20). A gondozás típusainak, gyakoriságának, kórélettanának, természettörténetének és folyamatainak ismeretében azonban jelentős hiányosságok vannak. Az elmúlt évtizedig az 1. típusú cukorbetegségtől eltérő típusú cukorbetegségeket ritkán diagnosztizáltak gyermekeknél és serdülőknél. Nemrégiben számos jelentés a 2-es típusú cukorbetegséget gyermekbetegségként írta le (21). Egyes amerikai indián csoportokon kívül és az afroamerikai és spanyol populációk korlátozott adatain kívül (22) gyakorlatilag nincsenek népességalapú vizsgálatok a gyermekkori 2-es típusú cukorbetegségről, és a 2-es típusú cukorbetegség népességi előfordulása nem ismert.

A fiataloknál a mai napig nincsenek a cukorbetegség különféle típusainak arany standard definíciói. A kezdeti klinikai fenotípusok gyakran átfedik egymást. Az elhízás és a diabéteszes ketoacidózis mind az 1., mind a 2. típusú cukorbetegségben megtalálható (23). A diagnózis kora rosszul különbözteti meg a típusokat (24).

E kérdések kezelése érdekében 2000-ben megkezdték a Diabetes in Youth keresését (SEARCH). A SEARCH elsődleges céljai a következők: 1) az 1-es, 2-es és más típusú diabétesz populációjának prevalenciájának és előfordulásának becslése, valamint életkor, nem és faj/etnikum szerint; 2) hatékony és gyakorlati megközelítések kidolgozása a cukorbetegség típusának osztályozásához elterjedt és előforduló esetek esetén; és 3) az 1-es típusú cukorbetegség, a 2-es típusú cukorbetegség és más típusú cukorbetegségek klinikai megjelenésének és lefolyásának leírása és összehasonlítása.

Az első eredmények rávilágítanak a cukorbetegség ezen formájának jellemzésének fontosságára az ifjúságban. Ahogy az várható volt, a SEARCH tanulmány legfrissebb eredményei azt mutatják, hogy a legtöbb 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő fiatal elhízott. Az 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő fiataloknál gyakoribb a túlsúly, de nem az elhízás, mint a nem cukorbetegeknél. A minden típusú cukorbetegséggel rendelkező fiatalok körében az elhízás jövőbeni tanulmányai tisztázzák az elhízás cukorbetegségre gyakorolt hatását, mind kockázati tényezőként, mind társbetegségként (25).

A gyorsító hipotézis mint a cukorbetegség kritikus tényezője

A gyorsító hipotézisét számos epidemiológiai esetkontroll és populációalapú kohorsz-tanulmány támasztja alá. Egy norvégiai tanulmány szinte lineáris összefüggést talált az 1-es típusú cukorbetegség előfordulási aránya és a születési súly között (31). Az 1-es típusú cukorbetegség kockázata több mint kétszerese volt a 4500 g-nál nagyobb születési súlyú gyermekeknél a legkisebb születési súlyú (56 mmol/L) újszülöttekhez képest, a cukorbetegség kialakulásának jeleként. A cukorbetegség kezdetén az egereket eltávolították a kísérletből, és a cukorbetegség állapotát ≥11,5 mmol/l vércukorszint-értékkel igazolták. A vizsgálat végén nem figyeltek meg szignifikáns különbséget az A és a B csoport között a születéskori súly (10,3 ± 2 vs. 10,6 ± 1,9 g), a születés óta bekövetkezett súlyváltozások tekintetében, figyelembe véve a diabétesz előtti fázist (24,9 ± 2,1 23,6 ± 2,1 g), és súlya a betegség kezdetekor (23,7 ± 2,1 vs. 21,5 ± 3,5 g). A cukorbetegség előfordulása azonban szignifikánsan csökkent az A csoportban (20,8%), összehasonlítva a B csoporttal (45,8%, P = 0,001) (38).

Mivel a magas keményítőtartalmú étrendnek kitett egerek nem növelték a testtömegüket, nem zárhatjuk ki a gyorsító hipotézist a két egércsoport közötti különbségek magyarázatára. A cukorbetegség előfordulása azonban szignifikánsan csökkent a keményítő-szegény és fehérjében gazdag étrenddel táplált csoportban, ami arra utal, hogy ez a fajta étrend hatékony lehet a β-sejtvesztés és a cukorbetegség felkelésének megelőzésében az β-ra adott autoimmun válasz modulálásával. -sejtek.

Szigetsejtek autoimmunitása a fiatal populációban és DD

Néhány elhízott, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő fiatal esetében bizonyíték van a szigetsejtek autoimmunitására a β-sejtek felé mutató autoantitestekkel (39). Az inzulinrezisztenciát támogató, egyre „obezogénebb” környezet különböző mechanizmusok révén hozzájárulhat a szigeti sejtek autoimmunitásának kialakulásához. A glükotoxicitás felgyorsítja a β-sejt apoptózist, és a β-sejt immunogenitás növelésével tovább gyorsítja a β-sejt apoptózist azokban az egyénekben, akik genetikailag hajlamosak az intenzív immunválaszra.

A legfrissebb adatok azt mutatták, hogy az 1-es típusú diabétesz autoantitestek prevalenciája normál iskolás gyermekeknél a különböző népességcsoportok között 0,5 és 1,8% között változik (40,41). Ennek a hipotézisnek az új megvilágításáért szigetek sejtjeinek autoimmunitását vizsgáltuk elhízott fiatalok populációjában, normál glükóz toleranciával (n = 251), csökkent glükóz toleranciával (n = 113) és 2 típusú cukorbetegséggel (n = 15). A gyermekek különböző fajtájúak voltak, beleértve a kaukázusi, az afroamerikai és a spanyol amerikaiakat is. Megállapítottuk, hogy a GAD autoantitestek az elhízott, normális glükóz toleranciával rendelkező gyermekek/serdülők 2,4% -ában voltak kimutathatók; ezen alanyok egyike sem volt kaukázusi (42).

A DD prevalenciája: előzetes tanulmány

Kevés adat áll rendelkezésre az irodalomban a DD prevalenciájáról egy kaukázusi populációban (43). Terveztünk egy kérdőívet, amelyben klinikai és laboratóriumi adatokat gyűjtöttünk egymást követő 5 és 30 év közötti cukorbeteg betegek eseteiről, akik a Lazio régió (Olaszország kontinentális része) cukorbeteg-szakellátó klinikáin vettek részt. A publikálatlan adatok a diagnózis dátumáról, legalább egy szigetecske-sejtekkel kapcsolatos autoantitest jelenlétéről, súlyról, magasságról, derékbőségről, vérnyomásról, koleszterinszintről, trigliceridekről, HbA1c-ről, bazális C-peptidről és az antidiabetikus terápia típusáról tartalmaztak információkat. Vizsgálatunk során önkényesen meghatározunk egy túlsúlyos/elhízott, hiperglikémiás, pozitív GAD- vagy más antitest-pozitív és magas kiindulási C-peptid szekréciót (> 0,3 nmol) szenvedő alanyot, amelyet a DD befolyásol; a GAD vagy más antitestek és 0,3, de 0,6 nmol pozitív GAD vagy más antitestek esetén a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő alany.

161 egymást követő kaukázusi diabéteszes alany adatait elemeztük. A DD definíciónk alapján a cukorbetegség ezen formájával rendelkező alanyok 4,96% -ának prevalenciáját találtuk (P.P., C.G., C. Bizzarri, nem publikált adatok). Nyilvánvaló, hogy nagyobb vizsgálatokra van szükség különböző populációkban a cukorbetegség ezen formájának jobb jellemzése érdekében.

Néhány fiatal betegnél néha nehéz klinikai alapon felállítani az 1-es vagy 2-es típusú cukorbetegség diagnózisát. Ezen entitások megkülönböztetésére a β-sejt antigénekkel szembeni autoantitestek jelenlétének felmérésére irányuló vizsgálatok segíthetnek a cukorbetegség típusának meghatározásában. A szigetsejtek autoimmunitása (különösen a GAD antitestek) gyakrabban fordul elő túlsúlyos/elhízott, afroamerikai/spanyol származású gyermekeknél (lásd a dd prevalenciáját: egy előzetes tanulmány).

Ezenkívül az egyre növekvő elhízás és gyenge erőnlét a 2-es típusú cukorbetegség figyelemre méltó növekedéséhez vezetett a fiataloknál és a fiatal felnőtteknél, valamint az úgynevezett DD-ben (10,11).

KETTŐS Diabétesz a változó környezet eredményeként

A DD-ben szenvedő betegek túlsúlyosak vagy elhízottak, és az inzulinrezisztencia miatt magas inzulinadagra lehet szükségük. Sőt, magas vérnyomástól és rendellenes lipidprofiltól szenvedhetnek. A tizenéves lányok és nők policisztás petefészek-szindrómában szenvedhetnek, beleértve számos hormonális rendellenességet, ami amenorrhoához és hirsutizmushoz vezet.

KÖVETHETŐ AZ AUTOMUN DIABETÁS FELKERÜLÉSÉNEK A KÖRNYEZETI VÁLTOZÁSOKKAL KAPCSOLATOSA?

Összegzésként elmondható, hogy mind a cukorbetegség-kutatás, mind a klinikai gyakorlat előtt új kihívás áll, amelyet a cukorbetegség minden típusának növekvő előfordulása, valamint a gyermekkori és serdülőkori betegség változó fenotípusa jelent. Ebben a szakaszban nehéz felismerni, hogy a DD a cukorbetegség valóban új, kialakuló formája-e, vagy egyszerűen csak tükrözi a lakosság elhízásának növekvő tendenciáit. A valószínűbb magyarázat az, hogy az elhízás növekedésének tendenciája szerepet játszik (más környezeti tényezőkkel együtt) az 1-es típusú cukorbetegség növekvő előfordulási gyakoriságának és változó fenotípusának magyarázatában a fiatalokban. Másrészről az egyetlen bizonyosság az, hogy meg kell küzdenünk egy diabétesz fenotípussal (DD), amely megnehezíti a diagnózist és következésképpen a terápiás megközelítést azoknak a betegeknek, akiket többnyire gyermekkorban diagnosztizálnak.

Hosszú távú tanulmányokra van szükség, ahol a hálózatépítés és a különböző szakemberekkel folytatott integrált irányítás kezelheti ezt a riasztó állapotot.

Köszönetnyilvánítás

Ezt a tanulmányt az Olasz Egyetemi és Kutatási Minisztérium (MIUR) (Progetto Nazionale PRIN) és a római, Centro Nazionale Studi Diabete (CISD) támogatásával támogatták.

A cikk szempontjából lényeges összeférhetetlenségről nem számoltak be.

Lábjegyzetek

Ez a kiadvány a cukorbetegség, az elhízás és a magas vérnyomás (CODHy) konszenzussal kapcsolatos ellentmondásokról szóló 3. Világkongresszus előadásain alapul. A kongresszust és ennek a kiegészítésnek a közzétételét részben az AstraZeneca, a Boehringer Ingelheim, a Bristol-Myers Squibb, a Daiichi Sankyo, Eli Lilly, az Ethicon Endo-Surgery, a Generex Biotechnology, F. Hoffmann-La Roche, Janssen korlátlan oktatási támogatása tette lehetővé. -Cilag, Johnson & Johnson, Novo Nordisk, Medtronic és Pfizer.