Csökkent tesztoszteron a férfiak elhízásában: mechanizmusok, morbiditás és kezelés

Mark Ng Tang Fui

1 Orvostudományi Osztály, Austin Health, Melbourne-i Egyetem, Melbourne, Victoria, Ausztrália

2 Endokrinológiai Osztály, Austin Health, Melbourne, Victoria, Ausztrália

Philippe Dupuis

1 Orvostudományi Osztály, Austin Health, Melbourne-i Egyetem, Melbourne, Victoria, Ausztrália

2 Endokrinológiai Osztály, Austin Health, Melbourne, Victoria, Ausztrália

Mathis Grossmann

1 Orvostudományi Osztály, Austin Health, Melbourne-i Egyetem, Melbourne, Victoria, Ausztrália

2 Endokrinológiai Osztály, Austin Health, Melbourne, Victoria, Ausztrália

Absztrakt

Az elhízás prevalenciája és klinikai jelentősége

Az elhízás, a világméretű járvány növekszik. Az olyan népszerûen fejlõdõ ázsiai nemzetek, mint Kína és India, a túlsúly (testtömeg-index (BMI) 25–29,9 kg m −2) és az elhízás (BMI ≥ 30 kg m −2) prevalenciáját több mint 25 % az elmúlt 8 évben a WHO becslései szerint1 ( Asztal 1 ). A fejlett országokban, beleértve Ausztráliát is, a felnőtt férfi lakosság több mint 75% -a már túlsúlyos vagy elhízott. A túlsúlyosak száma várhatóan a 2005. évi 937 millióról 2030-ban 1,35 milliárdra nő.2 Hasonlóképpen az elhízottak száma az előrejelzések szerint a 2005. évi 396 millióról 2030-ban 573 millióra nő. 2030-ra egyedül Kína várhatóan több túlsúlyos férfiak és nők, mint a hagyományos piacgazdaságokban együttvéve.

Asztal 1

Az Egészségügyi Világszervezet becslése a túlsúlyról és az elhízásról (BMI> 25 kg m -2) a 30–100 éves férfiaknál bizonyos ázsiai-csendes-óceáni országokban1

A felesleges energia SAT-ban és áfában történő tárolásának képessége genetikailag szabályozható, amely potenciális mechanisztikus magyarázatot adhat az anyagcsere-kockázat változékonyságára egy adott BMI-nél. Érdekes módon a diacilglicerin-O-aciltranszferáz 2-t (DGAT2), amelyet mechanikusan érintenek ebben a differenciális tárolásban, 10 dihidrotesztoszteron szabályozza, 11 ami arra utal, hogy az androgének potenciálisan szerepet játszhatnak az MHO vagy a MONW fenotípus genetikai hajlamának befolyásolásában.

Sajnos az elhízás krónikus állapot, amelyet nehéz kezelni. Az eddig elfogadott közegészségügyi intézkedések, életmódbeli beavatkozások és farmakoterápia sem nyilvánvalóan nem gyakoroltak jelentős hatást az elhízás prevalenciájára, és nem is csökkentették jelentősen a testtömeggel összefüggő betegségek terheit.12 Bár az étrendi korlátozás gyakran kezdeti súlycsökkenést eredményez, sok elhízott diéta nem képes fenntartani csökkent súlyuk, és egyre több bizonyíték van arra, hogy a súly fiziológiailag védett.13 Míg a bariatrikus műtét 10–30% -os hosszú távú testsúlycsökkenést ér el kontrollált vizsgálatokban, 12 ez a terápia drága és jelenleg nem széles körben elérhető.

ELHÍZSÁG ÉS ALACSONY TESTOSZTERON: A NÉPESSÉGEN ALAPULÓ TANULMÁNYOK BIZONYÍTVÁNYA

Az elhízás fontos zavaró tényező lehet, ha összehasonlítjuk a tesztoszteronszintet a különböző etnikai csoportok között. Például egy keresztmetszeti vizsgálatban, miközben a japán és hongkongi ázsiai férfiaknál magasabb volt a kiigazítatlan tesztoszteronszint, mint a svéd és az amerikai férfiaknál, ezek a különbségek nem maradtak fenn, ha a BMI-hez igazították. 21 Hasonlóképpen, egy többnemzetiségű malajziai populációban a Az alacsony tesztoszteron alacsonyabb (11%) előfordulása a kínaiaknál a maláj és az indiai férfiaknál (21%) az elhízás és az utóbbi metabolikus szindrómájának nagyobb terhe volt.

Összefoglalva, a megfigyelési tanulmányok következetesen megmutatják az elhízás és az alacsony keringő tesztoszteronszint közötti összefüggést a férfiaknál. Az epidemiológiai adatok arra utalnak, hogy az alacsony tesztoszteron egyetlen leghatékonyabb előrejelzője az elhízás, és hogy az elhízás az életkorral összefüggő tesztoszteronszint csökkenésének fő oka. 16 Ezzel szemben egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arról, hogy az egészséges öregedés önmagában ritkán társul a tesztoszteronszint jelentős csökkenése. 23 Ennek oka lehet, hogy az életkorral összefüggő herék diszfunkcióját - legalábbis részben - az agyalapi mirigy LH szekréciójának életkorral összefüggő növekedése kompenzálja.3 Azonban, mivel az elhízás eltompítja ezt az LH emelkedést, az elhízás hipotalamuszhoz vezet - az agyalapi mirigy szuppressziója életkortól függetlenül, amelyet fiziológiai mechanizmusokkal nem lehet kompenzálni

ELHÍZÁS ÉS ALACSONY TESTOSZTERON: POTENCIÁLIS MECHANIZMUSOK ÉS BIOLÓGIAI PLAUSIBILITÁS

A túlsúly és a mérsékelt elhízás túlnyomórészt a teljes tesztoszteron csökkenésével jár; mivel a szabad tesztoszteronszint továbbra is a referencia tartományban marad, különösen a fiatalabb férfiaknál. A teljes tesztoszteronszint csökkenése nagyrészt a nemi hormon kötő globulin (SHBG) csökkenésének következménye, amely az elhízással összefüggő hiperinsulinémia következménye. Bár ellentmondásos, a szabad tesztoszteronszint mérése pontosabb értékelést adhat az androgén állapotról, mint a teljes tesztoszteron (általában előnyben részesített) mérése olyan helyzetekben, amikor az SHBG szintje a referencia tartományon kívül esik. 24 A szabad tesztoszteron szint referencia tartományai azonban nem jól megalapozott, különösen az idősebb férfiaknál, akiknek SHBG-je az életkor előrehaladtával növekszik. Egyesek azzal érveltek, hogy a szabad tesztoszteronszint mérése csupán rejtett formában állítja vissza az életkort.25

Bizonyíték arra, hogy az elhízás alacsonyabb tesztoszteronszinthez vezet

A közösségben lakó férfiaknál végzett több megfigyelési tanulmány arra utal, hogy az elhízás csökkent tesztoszteronszinthez vezet. A prospektív Massachusettsi Férfi Öregedési Tanulmányban (MMAS) a nem elhízott állapotból az elhízott állapotba való áttérés a tesztoszteronszint csökkenését eredményezte, hasonlóan ahhoz, mint a 10 éves életkor előrehaladása. 31 Hasonló eredményeket jelentettek kohorsz vizsgálatokban férfiaktól Európa3,32 és Ausztrália.33 Végül, amint azt az 5. szakasz részletesen tárgyalja, a fogyás, akár diétával, akár műtéttel, növeli a tesztoszteronszintet az elvesztett súly mértékével arányosan.

Bizonyíték arra, hogy az alacsony tesztoszteron elősegíti az elhízást

Míg az eddig áttekintett bizonyítékok arra utalnak, hogy a tesztoszteron viszonylag extrém manipulációjára van szükség a zsírtömeg változásainak végrehajtásához, a tesztoszteron mérsékeltebb variációi, amelyek a férfiak többségében láthatók, szintén hatással lehetnek a zsírtömegre. Például egy közösségben élő japán-amerikai férfiak longitudinális vizsgálatában az alacsonyabb kiindulási tesztoszteron 7,5 éves követés után önállóan megjósolta az intraabdominális zsírnövekedést.43 Végül megerősítést nyert, hogy a tesztoszteron kezelés csökkenti a zsírtömeget randomizált kontrollos vizsgálatok (RCT) (lásd alább).

Alacsony tesztoszteronszint és elhízás: önmegőrző ciklus

Összefoglalva, a jelenlegi bizonyítékok kétirányú kapcsolatra utalnak a tesztoszteron és az elhízás között ( 1.ábra ) olyan férfiaknál, akik önmegtartóztató ciklust kezdeményeznek, amelynek kezelési vonatkozásai lehetnek (lásd lentebb az „EGYSÉGES TESZTOSZTERON-T A TESTOSZTERON ÉS A TESTZSÍR MASSZÁNAK CSÖKKENTÉSÉHEZ KÖTÖTT CSATLAKOZÁS” szakaszokat). Egyrészt a testzsír növekedése több mechanizmus révén elnyomja a HPT tengelyt30 a gyulladásgátló citokinek, az inzulinrezisztencia és a cukorbetegség fokozott szekréciója révén; 19,44, míg másrészt az alacsony tesztoszteron elősegíti a teljes és a zsigeri zsírtömeg további felhalmozódását, ezáltal súlyosbítja a gonadotropin gátlását. Végül vannak bizonyítékok, másutt áttekintve, 45 hogy az elhízáshoz társuló társbetegségek, beleértve az obstruktív alvási apnoét és a hiperkortizolizmust, szintén elnyomhatják a HPT tengelyt.

Kétirányú kapcsolat az elhízás és az alacsony tesztoszteron között.

Az alacsonyabb keringő szérum teljes tesztoszteronszint mellett az elhízott egyének hajlamosak lehetnek az androgének csökkentésére a helyi zsírkörnyezetben. Belanger és mtsai. 46 az omentális tesztoszteron szint szignifikáns negatív korrelációt talált a derék kerülettel (r = −0,59, P −1) a teljes tesztoszteronban, valószínűleg az SHBG növekedésének következményeként; mivel a szabad tesztoszteron nem változott. A 15% -nál nagyobb súlycsökkenés azonban nemcsak a teljes tesztoszteron markánsabb növekedését (+5,75 nmol l -1), hanem a szabad tesztoszteron jelentős növekedését (+51,78 pmol l -1), valószínűleg a HPT aktiválása miatt, amit az LH jelentős emelkedése bizonyít (+2 U l −1). Ezek az adatok arra utalnak, hogy bár a tesztoszteronszint viszonylag stabil marad, kis súlyingadozásokkal, az elhízott férfiaknál a HPT-tengely valódi újbóli aktiválása nagyobb mértékű súlycsökkenést igényel, amelyet csak életmódváltással lehet nehéz elérni.

A súly (vagy a testtömeg-index (BMI)) csökkentésének hatása a keringő teljes tesztoszteronra. Minden kör egyetlen hosszanti vizsgálatot jelent. A kör mérete arányos a vizsgálat méretével. Grossmanntól adaptálva.19

2. táblázat

A fogyás hatása a tesztoszteronra: klinikai vizsgálatok

A fogyás tesztoszteronra gyakorolt hatásának nemrégiben végzett szisztematikus áttekintése és metaanalízise arról számolt be, hogy az életmódbeli változások átlagosan 9,8% -os súlycsökkenést eredményeznek a sebészeti beavatkozáshoz viszonyítva 32% -kal.76 Összességében az étrend-terápia a teljes tesztoszteron 2,87 vs. 8,73 nmol l −1 a sebészeti vizsgálatokban. Míg a fiatalabb életkor és a magasabb kiindulási BMI a tesztoszteron nagyobb növekedését jósolta, egy fokozatos logisztikai regressziós elemzés során csak a BMI változása társult a tesztoszteron változásához. Ez arra utal, hogy a férfiak, függetlenül az elhízás szintjétől, profitálhatnak a fogyás hatásából.

BEAVATKOZÁSI TANULMÁNYOK, MELYEK AZ EGOGÉN TESZTOSZTERONT A TESTZSÍR MASSZÁJÁNAK CSökkentéséhez

A tesztoszteron-helyettesítés autentikus, kóros alapú hipogonadizmussal rendelkező férfiaknál 10–15% -kal csökkenti a zsírtömeget. 77,78 A megerősített hipogonadizmus nélküli idős férfiak RCT-k metaanalízisében (átlagos tesztoszteron szérum tesztoszteron 10,9 nmol l −1, BMI 29 kg m −2), a tesztoszteron kezelés 1,6 kg-kal (95% CI 0,6–2,5) csökkentette a teljes zsírtömeget, ami a zsírtömeg relatív 6,2% -os csökkenésének felel meg (95% CI 3,3–9,2) .79 Bár ezek a hatások viszonylag szerényebb, újabb RCT-k, amelyek hosszú hatású tesztoszteron undecanoate készítményeket alkalmaztak magasabb BMI-vel rendelkező férfiaknál, kifejezettebb hatást tapasztaltak a teljes zsírtömegre, 2,5 és 6 kg között. 80,81,82,83 Nem kontrollált vizsgálatok a közelmúltban nagyobb előnyöket jelentettek progresszív legfeljebb 13% -os súlycsökkenés 5 éves folyamatos tesztoszteron undecanoate terápia után nem kiválasztott betegeknél.84

Míg az RCT-k következetesen azt mutatják, hogy a tesztoszteron-kezelés csökkenti a test teljes zsírtömegét, a tesztoszteron-kezelés regionális zsírszövet-eloszlásra gyakorolt hatásait kevésbé vizsgálták ( 3. táblázat ) .85,86,87,88,89,90,91,92,93,94,95,96,97,98,99,100,101,102,103,104 A tesztoszteronterápia áfára gyakorolt hatását felmérő RCT-k következetlen eredményeket mutattak, az egyik csökkenést mutat 89 és mások nincs változás. 80,90,93 Ezek az inkonzisztenciák oka lehet a kicsi kísérleti méret, 96 100 orális tesztoszteron terápia alkalmazása (amely nem emelte a szérum tesztoszteron szintjét), 90 vagy pontatlan módszertan az áfa számszerűsítésére, például kettős energiájú röntgenabszorpciós módszer 93 vagy ultrahang.90 Tekintettel arra, hogy az áfa szorosabban kapcsolódik az inzulinrezisztenciához és a szív- és érrendszeri kockázathoz, mint a SAT, a tesztoszteron áfára gyakorolt következetlen hatása lehet az egyik lehetséges magyarázat arra, hogy a tesztoszteron-kezelés a zsírtömeg csökkenése ellenére miért nem vezetett következetesen az intézkedések javulásához a glükóz metabolizmusának.19 A tesztoszteron terápia glükóz anyagcserére gyakorolt hatásait Allan részletesebben tárgyalja ebben a kérdésben.

3. táblázat

A tesztoszteron terápia hatása a testösszetételre: randomizált klinikai vizsgálatok

AZ ALACSONY TESTOSZTERON KLINIKAI KÖVETKEZMÉNYEI TERÜLETT FÉLEKBEN ÉS A TERÁPIA MEGKÖZELÍTÉSE

Az egyik gyakorlati kérdés a klinikus számára az, hogy mikor és hogyan kell értékelni az elhízott, csökkent tesztoszteronszintű férfiakat a HPIN-tengely belső patológiája szempontjából, nem pedig azt feltételezni, hogy a csökkent tesztoszteron az elhízás nem specifikus következménye. A szerves patológia valószínűsége fordítottan összefügg az életkorral, a BMI-vel, a társbetegségek számával és a tesztoszteron szinttel. Javasoljuk az androgénhiány tüneteinek és jeleinek alapos klinikai értékelését24, beleértve a végszervhiány és az agyalapi mirigy nyomás tüneteinek felmérését minden férfiban. Enyhe, egyébként megmagyarázhatatlan vérszegénység, 109 és a trabecularisan túlsúlyban lévő osteopenia utalhat a szerves androgénhiányra. A prolaktin és ahol indokolt, vasvizsgálatokat kell végezni (a hemochromatosis ritkábban fordul elő az ázsiai férfiaknál) a legtöbb férfiakban el kell végezni. Feltéve, hogy ez az értékelés normális, az agyalapi mirigy képalkotása csak azokra a férfiakra korlátozódhat, akiknek a tesztoszteronja ismételten −1, és nem emelt gonadotropinok.

ÖSSZEFOGLALÁS ÉS KÖVETKEZTETÉSEK

VERSENY ÉRDEKEK

A szerzők egy, a Bayer HealthCare által támogatott, „A tesztoszteron és az étrend súlyára gyakorolt hatás”, a ClinicalTrials.gov Identifier> NCT01616732 elsődleges kutatói.

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁSOK

M Grossmannt az ausztrál Nemzeti Egészségügyi és Orvosi Kutatási Tanács támogatta (# 1024139), M Ng Tang Fui-t az ausztrál Nemzeti Egészségügyi és Orvosi Kutatási Tanács posztgraduális kutatási ösztöndíja (# 1055305), P Dupuis pedig támogatta. Írta: Bourse du Comité des Médecins, Dentistes et Pharmaciens du Centre Hospitalier Universitaire de Quιbec.