Bipoláris rendellenességek és karbamazepin: farmakokinetika, farmakodinamika, terápiás hatások és javallatok: A cikkek áttekintése

Beérkezett dátum: 2016. június 29./Elfogadás dátuma: 2016. augusztus 18./Megjelenés dátuma: 2016. augusztus 22.

rendellenességek

Absztrakt

Kulcsszavak: Karbamaepin; Farmakokinetika; Farmakodinamika; Mellékhatások; Gyógyszerkölcsönhatások

Bevezetés

A karbamazepint először lehetséges antidepresszánsként szintetizálták. Ez egy hatékony hangulatstabilizátor, a mánia kezelésére és a bipoláris zavar fenntartó kezelésére engedélyezett. A legtöbb irányelv ma már másodlagos hangulatstabilizátorként ismeri fel a bipoláris affektív rendellenesség mindkét fázisának kezelésében és megelőzésében. A karbamazepin (CBZ) elsősorban epilepszia és neuropátiás fájdalom kezelésére használt gyógyszer [1]. Görcsrohamok esetén hatékony, mint fenitoin és valproát. Nem hatékony hiányzási rohamok vagy myoclonicus rohamok esetén, ahol a valproát hatékony és a választott gyógyszer. Alkalmazható nem megfelelő reagálású skizofrénia fokozására más gyógyszerekkel együtt, valamint másodlagos szerként bipoláris rendellenességben [2-4].

A karbamazepin (Tegretol) szerkezeti hasonlóságot mutat a triciklusos antidepresszáns imipraminnal (Tofranil). Ez az FDA által jóváhagyott gyógyszer az akut mánia kezelésére 2002-ben. A karbamazepin az FDA által jóváhagyott trigeminus neuralgia, temporális lebeny epilepszia (komplex parciális rohamok), generalizált tonikus-klónikus rohamok és bipoláris rendellenességek kezelésére is, mániás és vegyes epizódokkal. [4-6].

Gyakori mellékhatások: hányinger, székrekedés, hasmenés, étvágytalanság, szedáció és álmosság. Súlyos mellékhatások lehetnek bőrkiütések, csökkent csontvelő funkció és zavartság. Nem alkalmazható azoknál, akiknek kórtörténetében csontvelő-problémák vannak. Terhesség alatt történő használata károsíthatja a babát; rohamokkal járó terhes nőknél azonban nem ajánlott abbahagyni. Szoptatás alatt nem ajánlott használni. Vigyázni kell azokra, akiknek vese- vagy májproblémái vannak [1,6].

A karbamazepin hatásmechanizmusa (farmakodinamika)

GABA neurotranszmisszió

A GABA egy gátló neurotranszmitter, amely fontos szerepet játszik a dopamin és a glutamát neurotranszmissziójának szabályozásában. Megállapították, hogy a bipoláris rendellenességben szenvedő betegek alacsonyabb GABA-szinttel rendelkeznek, ami excitotoxicitást eredményez és apoptózist (sejtvesztést) okozhat. Érdekes továbbá, hogy a karbamazepin krónikus, de nem akut beadása összefügg a hippocampus GABAB-receptorainak felfelé irányuló szabályozásával, ami ezt a hatást a hangulatstabilizálás potenciális konvergens mechanizmusaként eredményezi. A karbamazepin egy GABA receptor agonista, mivel kimutatták, hogy potencírozza az α1, β2 és γ2 alegységekből álló GABA receptorokat is. Ez a mechanizmus hozzájárulhat neuropátiás fájdalom és bipoláris rendellenesség hatékonyságához [7,8].

Glutamát neurotranszmisszió

A glutamát az univerzális gerjesztő neurotranszmitter. A karbamazepinek gyengén blokkolják a kalcium beáramlását az NMDA altípusú glutamát receptorokon keresztül. A karbamazepin anti glutamaterg hatást fejthet ki mind a csökkent glutamát felszabadulás, mind a glutamát posztszinaptikus hatékonyságának relatív csökkenése révén a kalcium beáramlás gátlásával. A karbamazepin antidepresszáns és hangulatot stabilizáló hatása összefügg a glutamát antagonizmusával [8-10].

Dopaminerg átvitel

A dopaminok fő neurotranszmitterek, amelyek részt vesznek a bipoláris rendellenességek patofiziológiai mechanizmusában. A karbamazepin antimániás és hangulatstabilizáló tulajdonságai összefüggésben lehetnek a dopamin forgalom csökkenésével. A karbamazepin nem közvetlen antagonista a dopamin receptorokon, és a dopamin rendszerre gyakorolt ​​hatását néhány más mechanizmussorozat útján fejti ki. A karbamazepin krónikus beadása csökkentette a D2 receptor sűrűségét és a D2-szerű receptorok foszforilációját. Beszámoltak arról, hogy a karbamazepin krónikus beadása után a dopaminszint emelkedett a prefrontális kéregben. A karbamazepin csökkenti a dopamin metabolit homovanillinsav (HVA) szintjét az affektív betegek CSF-jében a probenecid beadását követően az affektívan beteg betegeknél, összhangban az állatok dopaminforgalmának csökkentésére irányuló képességével.

Szerotonerg transzmisszió

A szerotonin egy másik fő neurotranszmitter, amely részt vesz a bipoláris rendellenességek pato-fiziológiai mechanizmusában. A karbamazepin szerotonin-felszabadító szer, sőt szerotonin-visszavétel gátló [10-15].

A karbamazepin hatása a G-fehérjékre és az inozitol transzporterre

A karbamazepin blokkolja a ciklikus adenozin-monofoszfátot (cAMP) és a G-fehérjéket. A karbamazepin számos inozitol-foszfatázt is fokozhat. Ez a modalitás növeli az agyi eredetű neurotróf faktort (BDNF). A karbamazepin krónikus adagolása megnövelte a GRK3 patkányagyban lévő szintjét, amely részt vesz az agonistával aktivált G-fehérjéhez kapcsolt receptorok homológ deszenzitizálásában. A GRK3 szintje az agy bipoláris rendellenességek utáni vizsgálatában csökken [8,10].

Noradnerg transzmisszió (NE, noradrenalin)

A noradrenalin fő neurotranszmitterek, amelyek részt vesznek a bipoláris rendellenességek pato-fiziológiai mechanizmusában. Tanulmányok kimutatták, hogy a karbamazepin csökkenti a noradrenalin felszabadulását [10].

Hatás a feszültségtől függő nátriumcsatornákra

A karbamazepin stabilizálja a feszültségtől függő nátriumcsatornák inaktivált állapotát, így ezekből a csatornákból kevesebb áll rendelkezésre a későbbi megnyitáshoz. Ez az érintett sejteket kevésbé ingerli, amíg a gyógyszer disszociál. Ezzel a karbamazepinhez hasonló vaproát csökkenti a nátriumion beáramlását és növeli a káliumion kiáramlását [8,10].

A karbamazepin farmakokinetikája

A májban metabolizálódik, elsősorban a CYP450 3A4 révén. Vese ürül. Az aktív metabolit (karbamazepin-10,11 epoxid). Kezdeti felezési idő 26–65 óra (35–40 óra a nyújtott hatóanyag-leadású készítmény esetében); felezési idő 12–17 óra ismételt dózisokkal Az aktív metabolit felezési ideje körülbelül 34 óra. Ez nemcsak a CYP450 3A4 szubsztrátja, hanem a CYP450 3A4 induktora is. Így a karbamazepin indukálja saját anyagcseréjét, amely gyakran felfelé irányuló dózismódosítást igényel.

A karbamazepin jól felszívódik orális alkalmazás után. A plazma felezési ideje körülbelül 30 óra, ha egyszeri adagban adják be, de erős máj-enzim-induktor, és a plazma felezési ideje körülbelül 15 órára rövidül, ha ismételten adják [10].

A biohasznosulás 80%, és a plazma csúcskoncentrációja egyszeri adag után 2-8 órával éri el. A karbamazepin 70-80% -ban kötődik a plazmafehérjéhez. Az átlagos felezési idő egyetlen adag után 26 óra, 18-54 óra tartományban. Hosszú távú alkalmazás esetén azonban a felezési idő körülbelül 12 órára csökken (tartomány: 10-25 óra). Ez a változás a máj P450 enzimek indukciójával következik be, amelyek megnövelik maga a karbamazepin metabolizmusának sebességét (autoindukció) [10,11]. A karbamazepin autoindukció mértéke némileg dózisfüggő, de általában 3-5 hét kezelés után teljes [10,11,13].

A karbamazepin metabolizálódik a májban, majd a vesén keresztül választódik ki, mivel csak 1 százalék eliminálódik az epeürítéssel [10,11,13].

A karbamazepin előtti munka és monitorozás

A karbamazepin-kezelések megkezdése előtt ki kell zárni a hangulati rendellenességek vagy a mániás tünetek egyéb okait, beleértve az orvosi rendellenességeket, a gyógyszereket és a visszaéléseket okozó anyagokat. A laboratóriumi szűrővizsgálatoknak tartalmazniuk kell a májfunkciós vizsgálatokat, a pajzsmirigyfunkciós vizsgálatokat, a CBC-t és az EKG-t 40 évesnél idősebb vagy már meglévő szívbetegségben szenvedő betegeknél. Fogamzóképes korú nőknél a terhességet ki kell zárni, mivel a karbamazepin alkalmazása az első trimeszterben teratogén hatással jár (különösen az idegcső hibája) (Asztal 1). Kezdje a folsav-kiegészítést nőknél (terhes), akik karbamazepinek [10,16-23].

Kezdeti figyelés 1) Májfunkciós tesztek (LFT):
A karbamazepin alkalmazása súlyos májkárosodással járhat, különösen 6 hónap után.
Súlyos májműködési zavar vagy akut májbetegség esetén hagyja abba a karbamazepin alkalmazását.
A májbetegség jeleinek és tüneteinek megjelenése esetén a karbamazepin gyakori monitorozása és megfontolása javasolt
2) CBC
3) Súly és magasság
4) Karbamazepin szintek
Hat hónappal a kezdés után 1) CBC
2) LFT-k
3) Súly és magasság, ha a beteg gyorsan hízik (a súlygyarapodás vagy az elhízás ellenőrzésére)
4) Karbamazepin szintek
Rutin Monitoring 1) Karbamazepin szintek
2) Vizeletelemzés és RFT (BUN)
További megfigyelés 1) Karbamazepinszint Bármikor ellenőrizze a karbamzepinszintet, ha mérgezőnek tűnik (> 12mg/L) vagy lehetséges nem megfelelőség.
vagy
Ha nem kapunk megfelelő választ. A 7 mg/l-nél alacsonyabb szintek terápiás válaszhoz kapcsolódnak bipoláris rendellenesség esetén.
2) CBC Ha a betegnek láza, torokfájása stb. Alakul ki karbamazepin kezelés alatt

Asztal 1: A karbamazepin előtti munka és monitorozás összefoglalása.

A jó karbamazepin válasz előrejelzői

A karbamazepinre adott pozitív választ megjósló tényezők között szerepel a múltban a jó karbamazepin-válasz vagy a jó válaszú családtag, a társas szorongás vagy pánikroham, a vegyes mánia és a depresszió Mania után következik [10,16-23].

A jó karbamazepin-válasz előrejelzőinek összefoglalása

1) A jó karbamazepin-válasz múltbeli múltja (személyes vagy családi).

3) Komorbid poszttraumás stressz rendellenességek.

4) A trigeminus neuralgia kórtörténete.

5) Irritatív mánia.

6) Komorbid anyagokkal kapcsolatos kérdések.

7) Szekvencia: Depresszió-Mánia-Euthymia.

8) Súlyos mánia (súlyos pszichózisos mánia).

10) Másodlagos mánia.

11) Morbid szorongás és pánikroham.

12) Morbid migrénes fejfájás.

A karbamazepin mellékhatásai

A karbamazepin gyakori mellékhatásai

A leggyakoribb mellékhatások az émelygés, hányás, székrekedés, hasmenés, étvágytalanság, szedáció, szédülés, ataxia, zavartság. Ezek megelőzhetők vagy jelentősen csökkenthetők a napi dózis lassú növelésével [10,19,22-26].

Hematológiai mellékhatások

• A karbamazepin a betegek 0,005% -ában életveszélyes thrombocytopeniát, agranulocytózist és aplastikus vérszegénységet okozhat. A karbamazepin-kezelést abba kell hagyni, ha a WBC 3000 mm-nél kevesebbre csökken, abszolút neutrofilszám Idézet: Ayano G (2016) Bipoláris rendellenességek és karbamazepin: farmakokinetika, farmakodinamika, terápiás hatások és a karbamazepin indikációi: cikkek áttekintése. J Neuropsychopharmacol Ment Health 1: 112. Doi: 10.4172/2472-095X.1000112

Válassza ki a kívánt nyelvet, hogy megtekinthesse a teljes tartalmat az Ön érdeklődési nyelvén