Betekintés a bél mikrobiota szerepére az elhízásban: patogenezis, mechanizmusok és terápiás perspektívák

Az elhízás növekedésével járó egészségügyi kockázatok aggodalma szinte általános lett, az elmúlt három évtized során az átlagos testtömeg-index (BMI), valamint az elhízott és túlsúlyos emberek prevalenciája világszerte jelentősen megnőtt. Sajnos az elhízás és a kapcsolódó szövődmények megelőzése és kezelése bonyolultnak bizonyult, és a sikeres stratégiák ennek a patológiának a kezelésére továbbra is korlátozottak. Az epidemiológiai vizsgálatok kiemelték a lehetséges környezeti kitettségeket, beleértve az étrendet, az energiafogyasztást, a korai életre gyakorolt hatásokat, az alváshiányt, az endokrin rendellenességeket, a krónikus gyulladásokat és a mikrobiómák állapotát, hozzájárulva az elhízás nagyobb kockázatához (Franks és McCarthy, 2016). Ezek közül a mikrobiomra az előző évtized során nagy figyelem irányult.

A bél mikroorganizmusainak változása fontos szerepet játszhat az elhízás patogenezisében. Noha a bél mikrobiota összetétele egészséges egyénekben nagyon változatos, az általános zsírosodást, inzulinrezisztenciát és diszlipidémiát mutató baktériumok alacsony gazdagságúak (Le Chatelier et al., 2013). Sőt, a bél mikrobiota összetétele elhízott egyénekben eltér a sovány egyedekétől, bár következetlen változásokról számoltak be. Bacteroidetes az elhízottaknál alacsonyabb a prevalencia, ez az arány az alacsony kalóriatartalmú étrenden alapuló fogyással együtt növekszik (Ley et al., 2006a). Lactobacillus és Clostridium fajok inzulinrezisztenciával társulnak Lactobacillus pozitívan korrelált az éhomi glükóz és a HbA1c szinttel, míg Clostridium negatív korrelációt mutatott ezekkel a paraméterekkel (Karlsson et al., 2013). Ezek az adatok arra utalnak, hogy a specifikus bakteriális phla, osztály vagy faj, vagy a baktériumok metabolikus aktivitása előnyös vagy káros lehet az elhízás kialakulására. Ezért a bél mikrobiomját az elhízás patogenezisének mozgatórugójaként javasolták.

A bél mikrobiotáját az elhízással összekapcsoló ok-bizonyítékok többnyire állatkísérletekből származnak. A csíra mentes (GF) egerek ellenállnak a magas zsírtartalmú étrend (HFD) által kiváltott elhízásnak, a nagyobb táplálékfelvétel ellenére. Érdekes, hogy a szubterápiás antibiotikum-terápia növelte a fiatal egerek adipozitását és az anyagcserével kapcsolatos hormonszintet, ezek a változások megváltoztatták a szénhidrátok metabolizmusában részt vevő kulcsgének rövid szénláncú zsírsavakba (SCFA-k) másolatait és a máj metabolizmusának szabályozását. lipidek és koleszterin (Cho és mtsai, 2012). Ezenkívül a GF egerek kolonizációja „elhízott mikrobiotával” szignifikánsan nagyobb növekedést eredményezett a teljes testzsírban, mint a „sovány mikrobiota” kolonizáció (Turnbaugh et al., 2006). Nevezetesen azok a GF-egerek, amelyek elhízott donortól székletmikrobiota-transzplantációt (FMT) kaptak, nagyobb súlyt kaptak, mint a sovány donortól kapott betegek (Ridaura et al., 2013), ez az eredmény tovább gyorsította az ok-okozati szerep megállapítását. bél mikrobiota az elhízás kialakulásában.

Azokat a mechanizmusokat, amelyek révén a bél mikrobiota elősegíti az anyagcserezavarokat, nem ismerjük jól. A mechanizmusokkal kapcsolatos vezető elméletek a mai napig tartalmazzák a baktériumok által a helyi szövetekkel vagy távoli szervekkel érintkezve felszabaduló molekuláris jelátviteli vegyületek változását (Schroeder és Backhed, 2016; Meijnikman et al., 2017) (1. ábra).

A máj folyamatosan ki van téve a bélből származó jeleknek, beleértve a baktériumok összetevőiből és termékeikből származó jeleket is

A portális vénából származó vérellátás 70% -a, amely lehetővé teszi a vénák közvetlen kiáramlását a belekből. A bélkommenzális baktériumok megváltoztatása következetesen az elhízással összefüggő májbetegség [például nem alkoholos zsírmájbetegség (NAFLD)] megnövekedett kockázatával társul, diszbiotikus mikrobiómával, amelyet gyakran megfigyelnek a NAFLD-vel rendelkező elhízott egyének körében (Turnbaugh et al., 2009). A NAFLD súlyossága a bél dysbiosisával és a bél mikrobiota metabolikus funkciójának eltolódásával jár, Bacteroides - az alkoholmentes steatohepatitisszel (NASH) függetlenül összefüggő bőség, és Ruminococcus jelentős fibrózissal járó bőség (Boursier et al., 2016). A HFD egerek bélbaktériumaival gyarmatosított GF egerek a NAFLD-t fejlesztik, és a máj lipidszintje hasonló volt a donor egerek szintjéhez, ezáltal a bél mikrobiomját bevonva a máj lipidfelhalmozódásába (Le Roy et al., 2013).

Összességében két tág, de nem egymást kizáró, mechanisztikus kategória létezik a mikrobiota anyagcserezavarokra gyakorolt hatásaira vonatkozóan: 1) a bél mikrobiota közvetlen kölcsönhatása a helyi szövetekkel és 2) közvetett kölcsönhatás távoli szervekkel metabolikus jelek révén. Csábító feltételezés, hogy a mikrobiota az anyagcserével kapcsolatos szervekre gyakorolt hatása, függetlenül attól, hogy képes-e modulálni a gyulladásos reakciókat vagy szabályozni az aktív molekuláris jeleket, alapvető elemei az elhízás folyamatának, amely környezeti tényezőt jelentene a komplex patológia okaként az elhízás. Meggyőző bizonyítékok támasztják alá a mikrobiota modulációját az elhízás és a kapcsolódó rendellenességek kezelésére.

A mikrobiális összetétel modulálásának meglehetősen durva módszere az FMT, amely megváltoztathatja az egész mikrobiális közösséget. Az FMT a bél mikrobiota összetételének és funkcionalitásának normalizálásának egyik módja azáltal, hogy egy egészséges személytől a széklet-szuszpenzió infúzióját egy másik ember gyomor-bél traktusába juttatja. Ez a módszer mára széles körben elfogadott, mint nagyon sikeres megújuló kezelés Clostridium difficile fertőzés (Drekonja et al., 2015). Az FMT-ről, mint az elhízás és a kapcsolódó anyagcsere-rendellenességek kezelésére vonatkozó adatok viszonylag ritkák. Nemrégiben megvizsgálták a széklet anyagának átültetését sovány donorokból elhízottakra vagy metabolikus szindrómás egyénekre. Bár az eredmények nem jelezték a BMI szignifikáns csökkenését a transzplantációt követő 6. héten, az inzulinérzékenység jelentősen növekedett (Vrieze et al., 2012; Kootte et al., 2017). Ezen túlmenően az elhízott betegeknél gyakori a mikrobiális sokféleség elvesztése, és a bél-mikrobiális diverzitás jelentősen megnőtt a sovány donor FMT-je után. Különösen ebben az esetben nőtt a butiráttermelő baktériumok száma; az azonban továbbra sem ismert, hogy a megnövekedett sokféleség vagy az egyes baktériumfajok változásai hozzájárulnak-e az FMT hatásához.

KÖVETKEZTETÉS

Figyelembe véve a bél mikrobiota kulcsfontosságú szerepét a gazda metabolizmusában, a mikrobiota moduláció mechanisztikus vizsgálata megmutatta helyreállító potenciálját a bél-mikrobiota összetételére és funkcionalitására egyaránt. Ezért az ilyen moduláció ígéretes stratégiát jelent az összetételbeli változatokra, és potenciális terápiás célpontot jelent az elhízás és más anyagcsere-betegségek kezelésére. Ugyanakkor továbbra is jelentős viták vannak a bél mikrobiota pontos szerepéről az elhízásban, és további intervenciós klinikai vizsgálatok létfontosságúak a folyamatos fejlődéshez.

Rövidítések

acetil-CoA-karboxiláz

adenozin-monofoszfát-aktivált protein-kináz