Bélmikrobioma elhízás esetén

Szerzői):

	Grzegorz W Telega
	2000 óta Wisconsini Gyermekkórház Programigazgató, májtranszplantációs hepatológia, Wisconsini Gyermekkórház
	A szerző teljes életrajzának megtekintése

Bevezetés

Az emberi bél egy összetett ökoszisztéma, amelyet számos mikrobiotafaj, emberi szervezet és a bevitt szubsztrátok kölcsönhatásai tartanak fenn. Becslések szerint az emberi bélben kolonizáló baktériumsejtek száma meghaladja az emberi sejtek számát a test többi részén. A belekben 10–100 billió baktérium tartozik 10 phylához és legalább 15000 elismert fajhoz. A numerikusan intesztinális mikrobiomában két phyla dominál: Firmicutes és Bacteroides ([1], [2], 3).

A fágok és vírusok a bél ökoszisztémájának ragadozói. Fontosak a fajok közötti géntranszferben. Az ilyen génátadást számos in vitro rendszer dokumentálja, és felelős lehet új tulajdonságok kialakulásáért, beleértve az antibiotikum-rezisztenciát vagy a bakteriális fehérjék immunológiai tulajdonságainak megváltozását (1,2, [3]).

Az emberi belek az Archaea, az újonnan felfedezett organizmusok, amelyekről ismert, hogy a tenger fenekén található termikus szellőzőnyílásokban vagy forró vulkanikus forrásokban találhatók, szintén gazdája. A Methanobrevibacter smithii az Archaea domináns faja az emberi belekben (1,2).

A bél mikrobiomjának megértésében a közelmúltban elért haladás a riboszomális RNS (SSU rRNS; 16S rRNS) szekvencia kialakulásával jár együtt a baktériumokban és az archeákban. Ennek a technológiának a fontossága abból adódik, hogy a bél mikrobiota többsége nem képes túlélni in-vitro. A riboszomális RNS szekvenálása lehetővé teszi a baktériumok osztályozását és tanulmányozását anélkül, hogy izolálnánk őket a kultúrában (1, [4]).

Egészséges egyénekben a bélbaktériumok összetétele is figyelemre méltóan stabil az egész életen át. Különösen csak csekély változások vannak a baktériumok összetételében az anyatejtől való elválasztástól a felnőttkorig. A bélflóra a zavar után hajlamos visszatérni a homeosztatikus egyensúlyra. A környezeti tényezők, mint például az antibiotikumoknak való kitettség, az étrend megváltozása vagy a műtét befolyásolhatják a bélflóra összetételét, de a zavar megszüntetése után a baktériumfajok összetétele 6-52 héten belül visszatér az alapértékekre (1,2, [5]). A bélmikrobiom olyan szempontból alkalmazkodó, hogy a baktériumok génjeinek expresszióját és az anyagcsere útjának aktivitását befolyásolja a gazda fejlődési szakasza, a tápanyagok elérhetősége és más mikrobiális fajok jelenléte.

Az egyén flórájának stabilitásával szemben jelentős eltérés mutatkozik a baktériumok flórájának összetételében az egyének között (1,2, [6]).

A bél mikrobiómája enzimatikus képességekkel rendelkezik, amelyek nincsenek kódolva az emberi vagy állati genomban. Ez lehetővé teszi a szervezet számára, hogy hozzáférjen a mikrobiális genetikai alkotóelemektől függő kiterjesztett biokémiai útvonalakhoz. A metagenomikus elemzés minden biokémiai útra összpontosít, amelyek az adott ökoszisztémában aktívak, és megértik, hogy a különböző szervezetek csak korlátozott számú kémiai reakciót képesek végrehajtani (1. ábra). Egyes utak feleslegesek lehetnek, sok fajta azonos kémiai reakciót végrehajtó faj gyakran verseng a korlátozott erőforrásokért. Egyes utak csak néhány faj számára lesznek elérhetők, amelyek miatt az egyébként nem elérhető szubsztrátok keringenek az ökoszisztémán belül. Metagenomikus szempontból a bél mikrobioma olyan biokémiai reakciók rendszere, amelyben az ember és a baktériumok kiegészítik egymást ([7], [8]).

1.ábra. A meta-genomikus komplementer metabolikus utak fogalma az emberi és a bél mikrobiotájából álló ökoszisztémában. Biokémiai szempontból az emberek közel azonosak. Számos anyagcsere út gyakori, ha összehasonlítjuk a különféle személyek mikrobiómait. Gyakran különböző organizmusok vehetnek részt ugyanazon anyagcsereút különböző aspektusaiban. A mikrobiális anyagcsere útvonalak sokfélesége nagymértékben meghaladja az egyes emberek közötti különbségeket.

A bél ökoszisztémáján belül több ember/baktérium és baktérium/baktérium összefüggést írtak le. Ezek a kapcsolatok kiterjednek az összes ismert fajok közötti kapcsolatra, a patogéntől a kommensálisig és a kölcsönösig ([9]).

Bél mikrobiom és energiacsere - állatkísérletek

A csíra mentes egerek modellje lehetőséget nyújt az energiacsere vizsgálatára bélbaktériumok nélkül. A hagyományosan nevelt egerekhez képest a csíra mentes egerek súlya körülbelül 40% -kal kisebb. Ez az eltérés nem függ össze a táplálékfelvétel vagy a nyugalmi energiafogyasztás különbségével. A csíra mentes egerek normális testtömeget érnek el, ha normál (nem steril) környezetbe kerülnek, és a bél mikrobiota kolonizálódik. E kísérlet alapján a kutató feltételezte, hogy a bél mikrobiota növelheti egyes étrendi szubsztrátok biohasznosulását. Valójában további vizsgálatok kimutatták az étrendi monoszacharidok fokozott felvételét. Érdekes módon a bél mikrobiota növeli az inzulinrezisztenciát, növeli a máj lipidtermelését, megváltoztatja az epesav összetételét és növeli a bélhám integritását. Ezek az anyagcsere- és endokrin változások a testzsír fokozott lerakódását eredményezik. E változások mechanizmusa még nem teljesen ismert (10).

A koplalás okozta zsírfaktor (Fiaf) az egyik olyan mediátor, amely összeköti a bélflórát a zsírszövettel. A csíra mentes egerekben fokozottan kering a Fiaf. A Fiaf gátolja az endoteliális lipoprotein lipázt, amely felelős a keringő chilomikronokból és a VLDL-ből származó trigliceridek felszabadításáért. Következésképpen kevesebb triglicerid áll rendelkezésre a zsírszövetben történő lerakódáshoz (2. ábra). A csíra nélküli egerek hagyományos bélflóra általi kolonizációja a Fiaf szuppressziójához vezet, még ismeretlen mechanizmus révén. Ezt követően a trigliceridek átadása a chilomicronokból és a VLDL-ből a zsírszövetbe nő (3. ábra). A Fiaf hipotézis megerősítése hasonló kísérletekből származik Fiaf knockout egereken (Fiaf -/-). Ebben a modellben a csíra nélküli Fiaf -/- egerek súlya nem különbözött a hagyományos nevelt egerekétől. Ez arra utal, hogy a bélbaktériumok zsírlerakódásra gyakorolt hatását Fiaf közvetíti (4. ábra) ([10]).

2. ábra. A csíra mentes egerekben magas a Fiaf (koplalás okozta zsírfaktor) szintje. A Fiaf az LPL (lipoprotein lipáz) gátlójaként hat, és csökkenti a TG (tiglicerid) adipocita általi felvételét.

3. ábra. A bél kolonizációja csökkenti a Fiaf szintjét, és az LPL aktiválásához és a trigliceridek zsírszövetbe történő átviteléhez vezet.

Az adenozin-monofoszfát-aktivált protein-kináz (AMPK) a metabolikus stressz intracelluláris molekuláris közvetítőjeként aktiválódik. Az AMPK metabolikus stressz idején szabályozott, növeli az energiafelhasználást és csökkenti az energiatárolást. Az AMPK fokozza a zsírsavak béta-oxidációját, ami a zsír- és glikogénkészletek kimerüléséhez vezet. Az AMPK aktivitása megnő a csíra nélküli egerekben, ami a normális kalóriabevitel ellenére is csökken a zsírlerakódáshoz. Az AMPK aktivációjának mechanizmusa csíra mentes környezetben még nem ismert ([11]).

Az emberek korlátozott génkészlettel rendelkeznek az összetett szénhidrátok emésztésére és felszívására. A baktériumok képesek összetett szénhidrátok metabolizálására és rövid láncú zsírsavak (SCFA), például acetát, propionát és butirát termelésére. A rövid láncú zsírsavak diffúzióval könnyen felszívódhatnak, és hozzájárulhatnak az élelmiszerek kalóriabevitelének növekedéséhez. Az SCFA képes kötődni a G-fehérjéhez kapcsolt receptorhoz (Gpr41/42), ez a molekula felfelé szabályozza az YY (PYY) peptid szekrécióját. A PYY lelassítja a GI traktus mozgékonyságát és fokozza az SCFA felszívódását. A megnövekedett energiatermelés pozitív energiamérleghez vezet, és idővel elhízást eredményez (4. ábra) ([12], [13]). A bél mikrobiota által termelt SCFA hatással lehet az agy-bél idegi kommunikációra ([14]).

4. ábra. A csíra mentes Fiaf -/- egerek hasonló sebességgel híznak, mint a hagyományosan nevelt egerek.

5. ábra. A rövid láncú zsírsavakat a bélbaktériumok termelik. A gyengén felszívódó komplex szénhidrátok szubsztrátként szolgálnak. Ezenkívül kölcsönhatásba lépnek a Gpr 41/42 fehérjével és befolyásolják a PYY szekrécióját.

A ko-kolonizációs vizsgálatok betekintést nyújtanak az energiatermelés egyéni változásainak természetébe. A csíra mentes egerek modellje lehetővé teszi az egerek kolonizációját kiválasztott mikrobafajokkal. Ez lehetővé teszi a mikrobafajok hozzájárulását az étrendből történő energiatermeléshez. Néhány baktériumfaj együttműködik az energiatermelés növelése érdekében. Például M. smithi és B. Thetaiotaomicron több energiát nyer a szokásos étrendből, ha az állatot e kettő kombinációjával gyarmatosítják, mint amikor az egyes fajok külön-külön telepítik meg az állatot. Arhaea hozzáadása a legtöbb baktérium-kolonizációs modellhez növeli a fermentáció hatékonyságát a H2 eltávolításával (3, [15]).

A szervezet, az étrend és a mikrobiota közötti kölcsönhatások megváltoztathatják az energiatermést. A genetikailag elhízott ob/ob egerek homozigóta mutációval rendelkeznek a leptin génben, és emiatt fokozott a kalóriabevitelük. Érdekes módon az ob/ob egerek bélflóra különbözik a vad típusú vagy heterozigóta ob/+ egerekétől. Az Ob/ob egereknél megnőtt a Firmicutes és Arhaea populáció. Az ob/ob egerek bélflórája megnövelte a poliszacharidok lebontásának képességét, megnövekedett CCFA termelést és fokozott fermentációs hatékonyságot. Ennek következtében a normál étrendből származó ob/ob egerekben az energiatermelés akár 50% -kal is magasabb lehet, mint a vad típusú egerekben. A bélflóra ob/ob egerekből csíra mentes egerekbe történő átvitelével megnő a testtömeg és a testzsír. Ez a hatás meghaladja a súlygyarapodást és a testzsírt azokban a csíra mentes egerekben, amelyeket a vad típusú egerek bélflóra telepesített meg. Összegzésképpen elmondható, hogy az ob/ob egerek mikrobiája hozzájárul a túlzott súlygyarapodáshoz az energiatermelés növelésével ([16], [17], [18]).

A diéta önmagában is hatással lehet az energiatermésre. A magas zsírtartalmú, magas cukortartalmú étrenddel táplált egerek (a „nyugati étrend” szimulálására szánták) kibővítették a Mollicutes populációt a Bacteroides rovására. A mikrobiota összetételének változása fokozza az energiatermelést. A fruktóz és az N-acetil-galaktozidok fermentációjának hatékonyságának növekedése a fokozott energiatermelés mechanizmusának tűnik ([19]).

Természetesen a bél mikrobiota nem az elhízás egyetlen, sőt nem is fő oka. Miután minden csíra mentes ob/ob egér továbbra is elhízott, és a csíra mentes egerek elhízhatnak magas zsírtartalmú étrend esetén.

A bél mikrobiomja és az energiacsere - emberi adatok.

A baktériumflóra többnyire az anyától öröklődik, bár a baktériumok átterjednek a családtagok között. Ezt a hipotézist alátámasztják azok a bizonyítékok, amelyek szerint a bélflóra összetételében nincs szignifikáns különbség a monozigóta és a dizigótikus ikrek között ([20]). Az anya által örökölt növényvilágnak az emberi elhízás kialakulására gyakorolt hatását feltételezték ([21]). A mikrobiota hatása részben felelős lehet a császármetszéssel született gyermekek fokozott elhízásáért ([22]).

Emberekben igazolták a mikrobiota szerepét a növekvő energiatermelésben. Az elhízás korrelál az alacsonyabb Bacteroides-szinttel és az Actinobacteria-szint magasabb szintjével. A mikrobiota metagenomikus elemzése kimutatja a szénhidrát-feldolgozásért felelős gének túlzott expresszióját elhízott alanyokban ([23]). A Bacteroides/Firmicutes arányt feltételezik az elhízás kialakulásának tényezőjeként ([24]). A fogyás és az alacsony kalóriatartalmú étrend kitartó használata megváltoztatja a baktériumok összetételét, de ennek metabolikus jelentősége nem ismert.

Bizonyos szkepticizmus indokolt a mikrobiota emberi elhízásra gyakorolt hatását illetően, mivel a nagy metagenomikus mintákból származó széklet mikrobiómák közelmúltbeli elemzése nem talált összefüggést a BMI és a taxonómiai mikrobiom összetétele között. Ebben az elemzésben a Bacteroidetes/Firmicutes arány nem volt összefüggésben az elhízással vagy a BMI-vel, és a bél mikrobiom közösség sokfélesége nem a BMI-vel ([25]).

Elhízás és gyulladás.

Ismeretes, hogy a bakteriális lipopoliszacharidok (LPS) gyulladásos reakciókat váltanak ki. Ezeket a válaszokat a CD14 molekula közvetíti, amely LPS receptorként szolgál. A bélflóra a keringő LPS fő forrása. A bélflóra változásai befolyásolhatják az LPS szintjét. Egerekben 4 hetes, magas zsírtartalmú étrend után az LPS-szint a bélben lévő LPS-t termelő baktériumok számával arányosan növekszik. Én, még 3 napig tartó magas zsírtartalmú étrend is növelheti az LPS-szintet. Az antibiotikumok csökkentik az LPS-szintet a magas zsírtartalmú étrendben táplált egerekben. Ebben az állatmodellben az antibiotikumok csökkentették a gyulladás markereit és javították a bélpermeabilitást. Az antibiotikumok emellett javították a glükóz intoleranciát, csökkentették a súlygyarapodást és csökkentették a zsigeri zsírszövetet [26].

Az LPS szerepe az emberi betegségekben azt a megfigyelést sugallja, hogy a rövid bélrendszeri és dokumentált bélbaktériumok túlnövekedésével járó betegek LPS-szintje megemelkedett. Ebben a betegcsoportban az LPS szint korrelál a TPN-hez kapcsolódó májbetegség súlyosságával. Egyre jobban támogatják a bél mikrobiota szerepét a gyulladásos válasz kialakulásában az elhízásban ([27], [28]).

A bélflóra és az elhízás szövődményei

Úgy tűnik, hogy a bélbaktériumok számos tényezőt befolyásolnak az alkoholmentes steatohepatitis kialakulásához az emberekben. A zsírsavszintézis, az inzulinrezisztencia, a C-reaktív fehérje szint és a VLDL termelés összefüggésben van a bélflóra változásával. A GPR43 receptoron keresztül ható mikrobiota által létrehozott rövid láncú zsírsavak az egyik fő mechanizmus, amely szerepet játszik az inzulin által közvetített zsírlerakódás javításában ([29], [30]). Hasonlóképpen a szív- és érrendszeri betegségek kockázati tényezői összefüggésben vannak a probiotikumokkal és a bélflóra összetételével ([31]).

A mikrobiota összetétele korrelált az inzulinrezisztenciával és a megnövekedett HOMA indexszel ([32], [33]).

Probiotikumok

Számos baktériumfajt, különösen tejsavas erjesztést végző fajokat tekintenek előnyösnek a gyomor-bélrendszer egészségére nézve. Ezeket a fajokat széles körben használják fermentáción alapuló élelmiszer-tartósításban, például joghurt- és sajtkészítésben, pácolt ételek gyártásában stb. Széles körű elterjedtségük ellenére az egészségügyi előnyök még nem egyértelműek az elhízás kezelésében.

Számos kimutatott baktériumfaj jótékony hatással van az elhízás patofiziológiájában szerepet játszó folyamatokra állatmodellekben. A bifidobaktériumok kiegészítése egerekben alacsonyabb lipo-poliszacharid szinthez vezetett. A bifidobaktériumok fokozzák az epesavak konjugálódását, ami az epesav-készlet kimerüléséhez és a koleszterinszint csökkenéséhez vezet, mivel a koleszterin az epesav-termelés szubsztrátja. Úgy tűnik, hogy a probiotikumok javítják az inzulinérzékenységet és a zsírsav oxidációt. A Lactobacillus paracasei csökkentette a magas zsírtartalmú étrend hatását patkányokban ([34]). Hasonló hatást mutattak ki az Agaricus blazei esetében patkányokban ([35]). A GI traktus mikrobiális összetételének módosítása védő hatást mutatott az egerek „western” (magas zsírtartalmú, magas szénhidráttartalmú) étrendjével összefüggő elhízásra ([36]). Ismételten a pro-biotikumok hatása még az állatkísérletekben sem rendeződik, mivel a probiotikumok azonban számos más vizsgálatban nem befolyásolták az elhízást ([37], [38]).

A pre-biotikumok étrend-kiegészítők (rosszul felszívódó oligoszacharidok), amelyek képesek befolyásolni a bél környezetét és megváltoztatni a baktériumflóra összetételét. Például az egereknek táplált frukto-oligoszacharidok száma megnövelte a Bifidobacteriumok számát. A prebiotikumok metabolikus hatásai hasonlóak voltak a Bifidobacteria kiegészítéséhez ([39]).

Nincsenek meggyőző adatok a probiotikumok emberi elhízás esetén kifejtett hatásairól.

Kérdések a mikrobiota szerepéről az elhízásban.

A bél mikrobiota viszonylag új téma az elhízás vizsgálatában. A bél mikrobiota tesztelésével és elemzésével kapcsolatban számos módszertani kérdés merül fel ([40]). Az új felismerések azonban számos érdekes kérdést vetnek fel, amelyeket a jövőbeni kutatások megoldhatnak.

A baktériumflóra összetételétől függő energiatermelés megkérdőjelezi az élelmiszerek kalóriaértékének jelenlegi értékelését. A metagenomikus fogalmakat magában foglaló modellek szerint az étel kalóriaértéke egyénenként változhat, mivel az energiatermelés a bélflóra összetételétől függ.

Nyilvánvaló, hogy a gazdaszervezethez kapcsolódó tényezők és az étrend befolyásolhatják a mikrobiotát, a mikrobiota pedig cserébe befolyásolhatja a gazdaszervezetet. Bár az állatkísérletek több lehetséges mechanizmust is megvilágítottak, nagyon keveset tudunk ezekről az interakciókról emberben. Nem világos, hogy az elhízás és a magas kalóriatartalmú étrend a bélflóra kedvezőtlen változásához vezet-e, vagy a bélflóra egyéni változásai hajlamosak-e az elhízás kialakulására ([41]). A kutatás a kezdeti szakaszában van, és nem szabad túlértelmezni a klinikai ajánlásokban.