Diéta, mikrobiota és dysbiosis: a vastagbélrák „receptje”

Kishore Vipperla

az általános belgyógyászati osztály, Pittsburghi Egyetem Orvosi Központja, 200 Lothrop Street, 933W MUH, Pittsburgh, PA 15213, USA. ude.cmpu@kalreppiv

Stephen J. O’Keefe

b Gasztroenterológiai, hepatológiai és táplálkozási osztály, Pittsburghi Egyetem Orvostudományi Egyetem, 200 Lothrop Street, PUH, Mezzanine Level - C Wing, Pittsburgh, PA 15213, USA. ude.ttip@efeekojs; Fax: +1 412 648 9378;, Tel: +1 412 648 7217

Absztrakt

Bevezetés

A mikrobiota nagy és változatos közössége, amely körülbelül 100 billió mikrobát tartalmaz, mikrobiomnak nevezik, az emberi gyomor-bél traktusban lakik. 1 A mikrobiom a bél lumenében az emésztetlen étrendi maradványokon virul, és cserébe metabolómának nevezett metabolitok széles skáláját eredményezi a bonyolult anyagcsere-funkciók erős hálózatának lebonyolításával. A bél kommenzális baktériumai a táplálkozásért és a baktériumölő tényezők előállításáért ellenállnak a patogén organizmusok szaporodásának, döntő szerepet játszanak a bélhez kapcsolódó limfoid szövet immunmodulációjában, megerősítik a bél nyálkahártyájának védőgátját, és szintetizálják a vitaminokat, például biotint, folsavat és vitamint. K a szimbiózis kiváló paradigmáját szolgálja. 2–5 A 10 12 cfu mL – 1 koncentrációban jelen lévő mikrobiában gazdag vastagbél ma már „új” anyagcsere-szervnek tekinthető, funkcionális potenciálja megegyezik a májéval. 6.

A jelenlegi „-omikus” korszakban a legkorszerűbb technikák, például a nagy áteresztőképességű génszekvenálás és a mikrobiális 16S rRNS konzervált régióinak polimerizált láncreakciója (PCR) lehetővé tették a túlnyomórészt „nem tenyészthető” anerob bél mikrobiota azonosítását. 7 A bél mikrobiota genomiális tartalmát elemző területek előrehaladása (meta-genomika); metabolikus funkcionális potenciáljuk tisztázása metabolitprofilozással (metabolomika); és kölcsönhatásaik, valamint egészségünkre és betegségünkre gyakorolt hatásuk tanulmányozása (metabonómia) új nézőpontot adott a mikrobiota szerepére az egészségünkben és a betegségünkben. 7,8

Az ezen a területen végzett kutatások rengeteg információt hoztak az elmúlt években, és számos áttekintés rengeteg megfigyelési, in vitro és in vivo tanulmányt foglalt össze, amelyek leírják a mikrobiota szerepét az egészségben és a betegségekben. 22 Ebben az áttekintésben az étrend és a mikro-biota kölcsönhatására fogunk összpontosítani, tekintettel a CRC kockázatára gyakorolt hatására.

A vastagbélrák - összefüggés az étrenddel és a mikrobiotával

A vastagbélrák (CRC) a leggyakoribb gyomor-bélrendszeri rák, és világszerte a harmadik leggyakoribb rák az incidencia szerint, és a negyedik a leggyakoribb a halálozásban, évente több mint egymillió embert érint, akiknek közel fele meghal a GLOBOCAN 2012 becslései alapján. 23 A CRC-esetek több mint 90% -a szórványos, ahol a genetikai és környezeti tényezők komplex kölcsönhatása meghatározza a neoplasztikus átalakulást kolorektális karcinogenezissé. Doll és Peto alapvető elemzései a CRC földrajzi variációiról és annak összefüggéséről az étrend összetételével a 80-as években azt mutatták, hogy a gyomor-bélrendszeri daganatok több mint 90% -a táplálkozási szokásoknak tulajdonítható. Az alkohol, a dohányzás, az elhízás és a gyulladásos bélbetegségek szintén a CRC elismert kockázati tényezői. Fontos, hogy az olyan étkezési tényezők, mint a nagyobb vörös- és feldolgozott húsfogyasztás, valamint a rost-, kalcium-, D-vitamin- és foláthiány, jól ismert tényezők, amelyek magasabb CRC-kockázattal járnak. 25 nyugati nemzet viseli a globális betegségterhelés akár 60% -át is, ami étrendjük magas vörös hús-, magas zsír- és alacsony rosttartalmának tulajdonítható. 26,27

Afrika-amerikaiak (magas CRC kockázati csoport) és vidéki dél-afrikaiak (alacsony CRC kockázati csoport) vastagbél mikrobiális összetétele. A mikrobiális összetételt a Bacteroides uralta az afroamerikaiaknál, ami azt jelezte, hogy az 1. enterotípushoz tartoznak, és a bennszülött vidéki dél-afrikaiaknál a Prevotella uralta, amely a 2. enterotípusba sorolta őket (10). AA, afro-amerikai; CRC, vastagbélrák; NA, afrikai bennszülött. A „Junhai Ou et al. Am. J. Clin. Nutr., 2013, 98, 111–120, American Society for Nutrition. ”

Összességében a több mikrobiota, valamint az egészséges, az adenoma és a CRC populációk közötti összefüggésekről beszámoló több tanulmány áttekintése azt sugallja, hogy mind a mai napig jelentős bizonyítékok utalnak a CRC mikrobiotális szerepére, bár további kutatások indokoltak a szilárd ok-okozati összefüggések megállapításához. 37 Ráadásul egyértelműnek tűnik, hogy nem egy adott mikroorganizmus felelős a CRC-ért, hanem rengeteg baktériumcsoport, amelyek káros cselekedetei meghaladják a jótékony kompenzációkét. A mikrobiota és a CRC közötti összefüggésről szóló 31 eredeti emberi és állatkísérlet nemrégiben végzett szisztematikus áttekintése meggyőző bizonyítékot talált a mikrobiota és a dysbiosis CRC-ben betöltött szerepére. 38 Megjegyezték, hogy bizonyos baktériumokat (például Fusobacteria, Alistipes, Porphyromonadaceae, Coriobacteridae, Staphylococcaceae, Akkermansia spp. És Methanobacteriales) folyamatosan növeltek, míg más baktériumokat (például Bifido-baktérium, Lactobacillus, Ruminococcus spp., Faecal. és Treponema) alulreprezentáltak a CRC-ben. Megjegyzendő, hogy a vastagbél karcinogenezisében csökkent butirát- és emelkedett aminosav-metabolitokat azonosítottak.

Jelentős in vitro és in vivo bizonyíték támasztja alá a mikrobiota szerepét a DNS károsodásának és a kromoszóma instabilitásának előidézésében, amelyek a karcino-genetikában felelős mutációkhoz vezetnek. A mikrobiota hozzájárul a vastagbél hám neoplasztikus átalakulásához olyan jelzés útvonalak által közvetített krónikus gyulladás állapotának kiváltásával, mint például a Toll-szerű receptorok indukciója, a ciklooxigenáz-2 (COX-2) fel-szabályozása és a mitogén-aktivált fehérje aktiválása kinázok (MAPK), amelyek elősegítik a hám proliferációját és a genetikai mutációkat. 39,40 A mikrobiota számos más mechanizmust is megvalósít, ideértve az étrendi procarcinogének biotranszformációját, a reaktív oxigén- és nitrogéntestek termelését, valamint a genotoxinokat. 41 Ezzel ellentétben a rákvédő tényezőket, például a folátot és a biotint, amelyek elengedhetetlenek a DNS szintéziséhez és helyreállításához, a mikrobiota is szintetizálja, például a Bifidobacterium. 42

A diéta – mikrobiota által közvetített CRC kockázat mechanizmusai

A fő étrendi összetevők, azaz a szénhidrátok, a fehérje és a zsír elengedhetetlenek az energia és az anyagcsere, valamint az emberi működés minden aspektusának strukturális fenntartása és helyreállítása szempontjából. Aránytalan fogyasztásuk vagy rendellenes anyagcseréjük azonban diszbiózisra hajlamosít. A vastagbél nyálkahártyájára káros gyulladásgátló és toxikus metabolitok képződése, amelyek felülmúlják a gyulladásgátló defenzív meta-bolitokat, a karcinogenezis alapvető előfutárának tűnik. Itt megvitatjuk a jól elismert étrendek és mikrobiota szerepét a CRC kockázatának súlyosbításában (vörös hús és zsír) vagy mérséklésében (rost) (2. ábra).

A CRC étrendi kockázatát a bél mikrobiota és metabolitjainak diszbiózisa közvetíti. Az étkezési rostok/komplex szénhidrátok elősegítik a szacharolitikus fermentációt, gyulladáscsökkentő és antiproliferatív SCFA-kat, például butirátot eredményezve, míg a vörös hús gyulladásos és genotoxikus metabolitokat generál azáltal, hogy elősegíti a proteolitikus fermentációt, a kénben gazdag aminosavtartalomból származó H2S termelést, és a vastagbél nyálkahártyáját egyéb rákkeltő összetevők, például hem, nitrozaminok, HCA és PAH. A magas étrendi zsír elősegíti a primer BA szekréció feleslegét és pro-karcinogén másodlagos epesavakká (LCA, DCA) való átalakulását. A diszbiózis, a „védő” és a „káros” mikrobiota összetétel és metabolikus végtermékeik közötti egyensúlyhiány meghatározza a CRC kockázatát. BA (epesavak), BCFA (elágazó láncú zsírsavak), CH4 (metán), DCA (dezoxikolsav), HCA (heterociklusos aminok), H2 (hidrogén), H2S (hidrogén-szulfid), LCA (litokolsav), PAH (poliaromás szénhidrogének), rövid láncú zsírsavak (SCFA-k). (Eredeti mű).

Rost

Az 50-es években Kelet-Afrikában dolgozó Burkitt megjegyezte, hogy a hagyományos afrikai étrend, amely napi 50–100 g rostot tartalmazott, és a nem gyulladásos bélbetegségek, különösen a vastagbélrák hiánya, az elsők között javasolta a védőoltást. a rost szerepe. 43 A potenciálisan emészthető keményítő és a rezisztens keményítők legfeljebb 20% -a jut a vastagbélbe, és a mikrobiota legtöbb tagja, de különösen a Bacteroides spp., A Lactobacillus spp. És a Bifidobacterium spp. 44 Ez a folyamat olyan végtermékeket eredményez, mint a rövid szénláncú zsírsavak (SCFA-k); olyan gázok, mint szén-dioxid (CO2), hidrogén (H2), metán (CH4); és etanol. Az acetát, a propionát és a butirát alkotják a három fő SCFA-t.

Míg mindhárom SCFA egészséget elősegítő hatással van a vastagbél nyálkahártyájára, a rák elleni védelem szempontjából a butirát a legerősebb. Főleg a Firmicutes nemzetség XIVa és IV Clostridia klaszterei termelik. 45 A butirát a kolonociták legfőbb energiaforrása és az epithelium proliferációjának szabályozója. 46 Több potenciális mechanizmust azonosítottak, amelyek a butirát védőhatására utalnak a vastagbél karcinogenezise ellen. A butirát anti-proliferatív aktivitást mutat az apoptózis kaszkád aktiválásával és a daganatok növekedésének megállításával hiszton hiperacetilezéssel. 48 Elnyomja a daganatokat a p53 génexpresszió erősítésével és a növekedési faktor-β (TGF-β) jelátvitel átalakításával, valamint a rákos sejtek immunogenitásának növelésével. Gyulladáscsökkentő tulajdonságait a nukleáris faktor-kB aktivációjának elnyomása közvetíti, egy transzkripciós faktor, amely szabályozza a proinflammatorikus válaszokat kódoló gének és gyulladásos mediátorok, például a tumor nekrózis-α (TNF-α) és a nitrogén-oxid expresszióját. 51,52 Másrészt az acetát és a propionát nagyrészt szisztémásan felszívódik, és kulcsszerepet játszik a glükóz és a lipid anyagcserében. 53,54

Vörös és feldolgozott hús

A vörös hús és a feldolgozott hús számos prokarcinogén alkotóelemet tartalmaz, amelyek vagy közvetlenül, vagy a vastagbél végmetabolitjain keresztül hatnak. 55 A vörös hús magas fehérje- és hemtartalma károsnak bizonyult a vastagbél nyálkahártyájának egészségére. A húsmaradványok proteolitikus fermentációja a vastagbél mikrobiotájában, például a Bacteroides spp. És a Clostridium spp. gyulladásos és prokarcinogén végtermékeket állít elő, mint például nitrozaminok, elágazó láncú zsírsavak, fenolos (fenolok és p-krezol) és indolos vegyületek aromás aminosavakból. 56 Kimutatták, hogy a hem kolonocita károsodást okoz, gátolja az apoptózist és fokozza a kripta hiperpláziáját, és ezáltal elősegíti a vastagbél hámproliferációját. 57

Ezenkívül számos rákkeltő vegyi anyag, például policiklusos-aromás szénhidrogének (PAH) és heterociklusos aminok (HCA) keletkeznek, amikor a húst nagyon magas hőmérsékleten főzik, és ami még fontosabb az aromás aminosavak dekarboxilezésével és N-nitrozálással járó bakteriális enzimatikus átalakítás révén. 58,59 Metabolikus származékaik DNS-bázis alkileződést és DNS-adduktumok képződését okozhatják, amelyek előzetesen elidegenítik a mutációkat és a karcinogenezist. 60

A vörös hús gazdag kéntartalmú aminosavakban is, amelyek elősegítik a ként redukáló baktériumok (SRB-k, pl. Desulfovibrio vulgaris) szaporodását, amelyek a szacharolitikus fermentáció során keletkező H2-gázt gyulladásos és genotoxikus végtermékké, hidrogén-szulfiddá (H2S) alakítják. ). A H2S károsítja a citokróm-oxidázt, gátolja a mucin szintézist, elnyomja a butirát felhasználását, és szabad gyökök létrehozásával elősegíti a DNS metilezését. 62 Az SRB-k elnyomják a metanogének, például a metanogén archeák (pl. Methanobrevibacter smithii) szaporodását is, amelyek méregtelenítik a H2-t nem mérgező metángázzá, amelyet kilélegezhetnek. 63

Egérmodellben Devkota és mtsai. megjegyezték, hogy a magas zsírtartalmú étrend (az összes kalória 37% -a) megnövelte az epesavak kénben gazdag taurin-konjugátumainak májszintézisét, amely elősegítette a Bilophila wadsworthia növekedését a vastagbélben, amely H2S-t generált, amely akut vastagbélgyulladást okozott az Il10 -/- egerekben. 64 A magas étrendi zsír serkenti az elsődleges epesavak, a kolinsav (CA) és a chenodeoxycholic sav (CDA) szekrécióját, enterohepatikus keringését és vastagbélből való menekülését. Ezt követően a CA és a CDA magas vastagbélkoncentrációi elősegítik a Clostridial spp 7-α hidroxilezését. amelyek dehidrogénezést, szulfatálást és 7a-dehidroxilezést végeznek, így a másodlagos epesavak, a dezoxikolsav (DCA) és a litokolsav (LCA). 66 Kimutatták, hogy a szekunder epesavak anti-apoptotikusak és genotoxikusak az oxidatív stressz révén, reaktív oxigénfajok képződésével és a sejtek proliferációját okozó DNS-károsodásokra adott p53 válasz elnyomásával. 67 Fur thermore, Bernstein et al. kimutatta, hogy a szekunder epesavak hozzáadása patkányok ivóvizéhez spontán karcinogenezist váltott ki, amelyet blokkolni lehetett antioxidánsok egyidejű beadásával. 68

Az étrend és a mikrobiota szerepe a CRC kockázat közvetítésében

Jelentős in vitro és in vivo bizonyíték van arra, hogy az étrendi szokások alakítják a vastagbél mikrobiota dinamikus összetételét és változatosságát. Tanulmányok sorozatában teszteltük azon hipotézisünket, miszerint a mikrobiota közvetíti a CRC táplálkozási kockázatát az étrend mintázatának, a vastagbél nyálkahártya biopsziájának, a széklet és a vastagbél mikrobiotájának (vastagbél kiürítésével mérve), a hidrogén és a metán lehelet tartalmának, a vastagbél másodlagos epesavainak elemzésével. és az SCFA - k koncentrációja a különböző CRC kockázati populációkba tartozó alanyok, afroamerikaiak körében (magas kockázat,

65: 100 000), kaukázusi amerikaiak (közepes kockázat, előfordulás

40: 100 000), valamint a bennszülött afrikaiak a dél-afrikai vidéken (alacsony CRC előfordulási arány

Diétás beavatkozás a vastagbél mikrobiotájának modulálására és a CRC kockázatának befolyásolására

Életrajz

Dr. Stephen J. O’Keefe a táplálkozási gasztroenterológia területét vizsgálja azáltal, hogy transzlációs kutatásokat végez az étrendi bevitelre és az intervenciós táplálkozásra adott fiziológiai és patofiziológiai válaszokról. Jelenleg az Országos Egészségügyi Intézet támogatásával mikrobiota-metabolomikus mechanizmusokat vizsgál, amelyek megmagyarázzák, miért a vastagbélrák legfőbb meghatározója az étrend, és miért az afroamerikaiaknak van a legnagyobb a vastagbélrák kockázata az Egyesült Államokban, míg a vidéki dél-afrikaiak KwaZulu-Natal ritkán kapja meg a betegséget. Dr. Kishore Vipperla a rövid bél szindróma és a vastagbélrák kockázatának étrendi módosítással történő modulációja iránti érdeklődésének kutatója.