Az elhízás és a reproduktív hormon szintje a menopauza átmenetében

Ellen W Freeman

1 Szülészeti/Nőgyógyászati Tanszék, Pennsylvaniai Egyetem, Philadelphia, Pennsylvania

2 Pszichiátriai Osztály, Pennsylvaniai Egyetem, Philadelphia, Pennsylvania

Mary D Sammel

3 Klinikai Epidemiológiai és Statisztikai Központ, Pennsylvaniai Egyetem, Philadelphia, Pennsylvania

Hui Lin

4 A szaporodás és a nők egészségének kutatási központja, Pennsylvaniai Egyetem, Philadelphia, Pennsylvania

Clarisa R Gracia

1 Szülészeti/Nőgyógyászati Tanszék, Pennsylvaniai Egyetem, Philadelphia, Pennsylvania

Absztrakt

Célkitűzés

Megbecsülni az elhízás és a reproduktív hormon szintje közötti összefüggéseket, amikor a nők premenopauzális állapotból posztmenopauzális állapotba kerülnek.

Mód

Ez egy longitudinális vizsgálat, amelyet a populációalapú Penn petefészek-öregedési kohort (N = 436) végeztek. A kohorszba való felvételkor a nők premenopauzában voltak, 35–47 évesek, azonos számú afroamerikai és kaukázusi nővel. Az antropometriai méréseket, a menopauza állapotát és a reproduktív hormon mértékét 12 éven keresztül értékelték. Az antropometriai mérések összefüggését az ösztradiollal, az FSH-val és az inhibin b-vel a menopauzális átmenet során általánosított lineáris regressziós modellek alkalmazásával becsültük meg ismételt mérésekhez.

Eredmények

Az elhízás és a hormonszint közötti összefüggések menopauzális státusonként különböznek egymástól, amit az egyes hormonok és a menopauzás stádiumok közötti jelentős kölcsönhatások jeleznek. A premenopauzás elhízott és túlsúlyos nőknél az ösztradiol szintje szignifikánsan alacsonyabb volt a nem elhízott nőkhöz képest, kortól, fajtól és dohányzástól függetlenül (elhízott: 32,8 pg/ml; 95% CI: 30,6. 35,2, szemben a nem elhízottakkal: 39,8 pg/ml; 95 % CI: 37,0, 42,8, P 1 - 15 Sok nő súlygyarapodást, a centrális zsírosodás növekedését és a menopauza körüli testösszetétel egyéb változásait tapasztalja, de ezek a változások mennyire jellemzőek a reproduktív hormonok szintjére vagy változásaira, vagy más viselkedési formákra és a betegség tényezői összetettek és nem egyértelműen azonosíthatók

Míg a tanulmányok az elhízás és a reproduktív hormonok közötti összefüggésekről számoltak be, a megállapítások következetlenek, és ezeknek az összefüggéseknek a hátterében álló mechanizmusok nem világosak. Például egyes tanulmányok dokumentálták a BMI jelentős hatását az ösztradiol szintjére, míg mások nem. 15, 18 Az elhízás az egyik vizsgálatban a menopauza korábbi korával, egy másik esetben a menopauza későbbi életkorával társult. 19, 20 Az ösztradiol szintje magasabb volt a posztmenopauzás elhízott nőknél, 21, 22, de a premenopauzás elhízott nőknél a BMI fordított összefüggését figyelték meg az ösztradiollal és a b-inhibitorral. 11., 15., 23. A premenopauzás elhízott nőknél az ösztradiol alacsonyabb szintjének okai nem jól ismertek. Ráadásul kevés információ áll rendelkezésre az elhízás és a reproduktív hormonok közötti összefüggésekről, mivel a középkorú nők a premenopauzális állapotból a posztmenopauzális állapotba kerülnek.

Népességalapú kohorszunkban következetesen azt tapasztaltuk, hogy a testméret a testtömeg-index (BMI) alapján mérve fontos közvetítője a hormonszintnek a menopauza átmenetében. 12 - 14 Például a magasabb BMI-vel rendelkező nők nagyobb valószínűséggel lépnek be a legkorábbi átmeneti szakaszba, bár kevésbé valószínű, hogy elérik a posztmenopauzális stádiumot, mint azok, akik alacsonyabb BMI-vel rendelkeznek. 24 Az elhízott nők alacsonyabb anti-mullerian hormon (AMH) szinttel rendelkeztek, mint a nem elhízott nők, bár az antrális tüszők száma nem különbözött testméretenként. 14, 23 A menopauzális átmenet során az ösztradiol átlagos szintjének megfigyelt faji különbségeit a BMI erőteljesen közvetítette. 12 A BMI, a menopauzás stádium, az idő és más, hormonszinttel rendelkező módosítók közötti összetett összefüggések megnehezítik a BMI független hozzájárulásának szétválasztását ezeket a tanulmányokat.

Ennek a tanulmánynak az volt a célja, hogy megbecsülje az elhízás és a reproduktív hormon szintje közötti összefüggéseket több idõpontban, amint a nõk a menopauza átmenete során elõrehaladtak. Korábbi, 12 - 14, 23 megfigyeléseink alapján feltételeztük, hogy az elhízott nőknél alacsonyabb az ösztradiol szint, alacsonyabb az inhibin b szint és magasabb az FSH szint, mint a nem elhízott nőknél a menopauza átmenetének legkorábbi szakaszában, és a posztmenopauzás elhízott nőknél magasabb ösztradiolszint a nem elhízott nőkhöz képest. Az elhízás és a hormonok közötti összefüggések az átmeneti szakaszban megfordulnak.

MÓD

Kohorta résztvevők

A Penn Ovarian Aging kohort összes résztvevőjét (N = 436) bevonták ebbe a tanulmányba, amelyet 1995 és 2007 között 12 éves időközönként végeztek. A kohort véletlenszámjegyű tárcsázással azonosították a Philadelphia County, Pennsylvania háztartásaival, mint korábbi jelentésekben leírtak. 14 A mintavételt stratifikálva azonos számú afroamerikai és kaukázusi nőt kaptunk (N = 218 minden csoportban), hogy meghatározzuk a faj asszociációit a petefészek öregedésében. A Pennsylvaniai Egyetem Intézményi Felülvizsgálati Testülete jóváhagyta a tanulmányt, és minden résztvevőtől írásos tájékozott beleegyezést kaptak.

A kohorszba történő beiratkozáskor a résztvevők 35–47 évesek voltak, premenopauzás állapotban voltak, az előző három ciklusban a normális (22–35 napos) menstruációs ciklus normális tartományban volt, ép méhük és legalább egy petefészkük volt. A kizárási kritériumok között szerepelt a pszichotrop vagy hormonális gyógyszerek jelenlegi alkalmazása, ideértve a hormonális fogamzásgátlást és a hormonterápiákat; terhesség vagy szoptatás; súlyos egészségügyi problémák, amelyekről ismert, hogy veszélyeztetik a petefészek működését, például cukorbetegség, májbetegség, mell- vagy méhnyálkahártya-daganat, valamint alkohol- vagy kábítószer-fogyasztás az elmúlt évben.

A 12 éves intervallum alatt 137 alany hagyta abba. E vizsgálat változóiban nem volt szignifikáns különbség a kiindulási értékhez viszonyítva a vizsgálat egész ideje alatt folytató résztvevők és a kezelést abbahagyók között (1. táblázat). Korábban nem találtunk lényeges különbséget a kezelést abbahagyók és az aktív résztvevők között a projekt első öt évében végzett abbahagyásról szóló tanulmányban, és arra a következtetésre jutottunk, hogy a abbahagyás egyenlően oszlott el a tanulmány jellemzői között. 25

ASZTAL 1

A résztvevők jellemzői a kiinduláskor

VariableContinued (n = 299) Megszakítva (n = 137) P

Életkor a V1-nél, y	41,4 (± 3,5)	41,4 (± 3,4)	0,857
BMI, kg/m 2	29,3 (± 8,4)	29,2 (± 6,8)	0,959
Derék kerülete, cm	0,222
A vizsgálat mérési határa 15 pg/ml volt (CV = 20%). A vizsgálatot három párhuzamosan kontrolláltuk 155,3, 316,3 és 919,3 pg/ml átlagos koncentrációjú mintákkal, 11,6, 7,6 és 9,7% -kal. A normálisan kerékpáros nőknél a follikuláris fázis referencia tartománya 64–146 pg/ml; normálisan kerékpáros nők, a ciklus közepén: 47–169 pg/ml; normálisan kerékpáros nők, luteális fázis: = 25 - = 30; derék kerülete (WC): = 80 cm; derék/csípő arány (WHR): = 0,85.

Menopauzás szakasz

A résztvevőket minden értékelési periódusban a menopauza szakaszához rendelték. A menopauzás stádiumot az egyes vizsgálati látogatások (a vérzéstől számított 6 napon belül) menstruációs dátumainak és az egyes látogatások során jelentett két korábbi menstruációs dátumnak az alapján határozták meg. Egyéb megerősítő adatokat a napi naplók szolgáltattak, amelyeket a résztvevők minden menstruációs ciklusra feljegyeztek minden értékelési periódusban, a felmérések közötti menstruáció jelentett számát, a ciklus hosszát és a vérzési napok számát.

A menopauzás stádium definícióit a reproduktív öregedés műhelyének (STRAW) szakaszaiból adaptáltuk, és a korai átmeneti stádiumot felosztottuk a korai átmenet változásainak jobb megragadása érdekében. 28 Korábban szignifikáns összefüggéseket mutattunk ki ezen szakaszok és a reproduktív hormon változásai között. 12., 13. A jelentés 5 szakasza a következő volt: 1) premenopauzális: rendszeres menstruációs ciklusok 22–35 napos tartományban; 2) késői premenopauzális: a ciklus hosszának változása> = 7 nap bármelyik irányba a résztvevő személyes kiindulási pontjától a kohorszba történő beiratkozáskor, és a vizsgálatban legalább egy menstruációs cikluson keresztül megfigyelték; 3) korai átmenet: a ciklus hosszának változásai> = 7 nap bármelyik irányba a résztvevő személyes kiindulási pontjától a kohorszba történő beiratkozáskor a vizsgálat során legalább két egymást követő menstruációs cikluson keresztül 60 napos amenorrheaig; 4) késői átmenet: 90 nap és 11 hónap közötti amenorrhoea; 5) posztmenopauzás:> = 12 hónapos amenorrhoea a hysterectomia kivételével.

Egyéb kovariánsok

A beiratkozás kora, faj (afroamerikai vagy kaukázusi), a jelenlegi dohányzás (igen, nem), a gyermekek száma és a menarche életkora a tanulmányi interjúk során került meghatározásra, és a korábbi jelentések jelentősége és e célok alapján választották ki ehhez a jelentéshez. tanulmány.

Statisztikai analízis

A hormonértékek a geometriai középértékek (a természetes log vissza-transzformálva) az osztályváltozókkal együtt, és a hatványozott becslés a folyamatos változókkal társítva a vizsgálati intervallum alatt. N = 436, 3 670 észleléssel az ösztradiolra, 3 367 megfigyeléssel az FSH-ra és 3078 megfigyeléssel az B inhibitorra. BMI, testtömeg-index; FSH, tüszőstimuláló hormon.

A faj és a hormon szintje

Nem volt statisztikailag szignifikáns háromutas interakció a faj, a BMI és a menopauza stádiumában az ösztradiol, az FSH vagy a b-inhibitor esetében. A faj és a BMI kétirányú kölcsönhatását csak az ösztradiol esetében figyelték meg, amely azt jelezte, hogy a BMI és az ösztradiol asszociációi kismértékben különböznek fajonként (P = 0,040). A normál BMI csoportba tartozó afroamerikai nőknél az ösztradiol szintje átlagosan alacsonyabb volt, mint a kaukázusi nőknél (28,1 pg/ml, 95% CI: 25,0, 31,5 és 33,7 pg/ml, 95% CI: 30,3, 35,3). nem volt szignifikáns kölcsönhatás a faj és a BMI között az FSH vagy a b-inhibitor miatt, és nem volt szignifikáns kölcsönhatás a faj és a többi antropometriai méréssel.

BMI és hormonszint

Becsültük a BMI egyes hormonokkal való összefüggését egy multivariábilis modellben, amely magában foglalta a menopauza stádiumát, a dohányzást, az életkort, a fajt, valamint a BMI és a menopauzás stádium és a faj interakcióit. A szignifikáns interakció (P Az 1A. Ábra azt mutatta, hogy a BMI és az ösztradiol asszociációi menopauzális stádiumonként különböznek egymástól. A premenopauzális stádiumban az ösztradiol szintje szignifikánsan alacsonyabb volt az elhízott és a túlsúlyos csoportokban a normál BMI csoporthoz képest (elhízott: 32,8 pg/ml Az 95% CI: 30,6, 35,2; túlsúly: 34,4 pg/ml; 95% CI: 32,0, 36,9; normális: 39,8 pg/ml; 95% CI: 37,0, 42,8; P Az 1B. Ábra mutatja, hogy a BMI asszociációja az FSH-val szintek szignifikánsan különböztek a posztmenopauza idején, amikor az elhízott csoportban volt a legalacsonyabb az FSH szint és a normál testsúlyú csoportban a legmagasabb az FSH szint (elhízott: 42,0 mIU/ml, 95% CI: 36,9, 47,9; túlsúlyos: 57,2 mIU/ml, 95% CI: 47,7, 68,8; normál súly: 59,3 mIU/ml, 95% CI: 50,6, 69,5). (Interakció P = 0,008; elhízott vs normális P Az 1C. Ábra azt mutatja, hogy a BMI és az inhibin b szint közötti összefüggések menopauza stádiumonként különböztek, A jelentős interakció (P = 0,004) jelzi. Az elhízott és túlsúlyos csoportokban az a premenopauzális és a késői premenopauzális szakaszok, de a késői átmeneti szakaszban váltakoztak, amikor a normál testtömegű BMI csoportban volt a legalacsonyabb az inhibin b szint, és az elhízott csoportban volt a legmagasabb a inhibin b szint (interakció P = 0,004, az 1C. ábra mutatja). A posztmenopauza gátló b szintje sok nőnél a kimutatási határ alatt volt, súlyállapotától függetlenül.

Derék kerülete (WC) és hormonszint

A WC csoportokban az FSH szintje a késői átmenet szakaszában eltért (P 11, 13, 21 interakció)

Míg ezek az eredmények megerősítik és tovább bővítik az ösztradiol és a BMI közötti negatív összefüggés korábbi megfigyeléseit a premenopauzás nőknél, 15, 21, 23 ennek az összefüggésnek a mechanizmusai nem tisztázottak. Lehetséges, hogy az elhízott premenopauzás nőknél a nemi hormonmegkötő globulin (SHBG) alacsony szintje, amely pozitívan korrelál az ösztradiol szinttel, 30, 31 nagyobb clearance-t és következésképpen alacsonyabb ösztradiol-szintet eredményez. Menopauza után, amikor az ösztrogén petefészek-hozzájárulása elenyésző, az elhízott nőknél az ösztrogén magasabb szintje annak tulajdonítható, hogy az androgének ösztrogénekké alakulnak át a zsírszövetben lévő aromatáz révén.

Feltételezik, hogy az elhízás és a hormonok közötti összefüggés az inzulinrezisztenciával vagy más zsírszármazékokkal, például adiponektinnel vagy leptinnel függ össze. 32, 33 Az inzulinérzékenység mértékei azonban nem kapcsolódtak a menopauza átmenetében elhízott nők reproduktív hormonjaihoz, ami arra utal, hogy a BMI a metabolikus szindrómával való kapcsolatán kívül befolyásolhatja a reproduktív hormonokat. 11.

Lehetséges, hogy az elhízás negatív hatást gyakorol a granulosa sejtek működésére, és ezért csökkenti a inhibin b szintjét. Ez megmagyarázná a b-inhibitor és a BMI közötti negatív összefüggést, amely kevésbé nyilvánvaló, mivel a tüszők kimerülnek a menopauza előrehaladtával. Tekintettel arra, hogy az inhibin a petefészek közvetlen terméke, a posztmenopauzás nőknél a BMI-től függetlenül kimutathatatlanná kell válnia, amint azt megfigyeltük. A BMI és a menopauzás stádium közötti interakció azt jelzi, hogy az elhízás b csökkenése elhízott és vékony nők között eltér, de ez egyszerűen az lehet, hogy a vékony nőknél a premenopausa előtti kiindulási pontnál magasabb az inhibitor b szintje.

A premenopauzás nőknél az inhibin b és az ösztradiol és a BMI közötti inverz összefüggések arra utalnak, hogy az elhízott nőknél a petefészek-tartalék korábbi csökkenése tapasztalható a nem elhízott nőkhöz képest. Az FSH szintek azonban nem támasztják alá ezt a hipotézist. A megnövekedett testméret ebben a kohorszban és más vizsgálatokban alacsony FSH-szinttel jár, és az FSH-szint hasonló az elhízott és nem elhízott nőknél, amikor belépnek a menopauza átmenetébe. 12, 15, 21 Továbbá tanulmányt végeztünk a testméret petefészek-tartalékra gyakorolt hatásairól, és nem találtunk különbséget a testméret szerinti antrális tüszők számában, bár az anti-mullerian hormonszint alacsonyabb volt az elhízottaknál, mint a nem elhízott nőknél, összhangban a a jelen találmányban szereplő inhibin b megfigyelései. 23

Úgy tűnik, hogy a faj nem erős tényező ebben a vizsgálatban a hormon differenciálszintjének a testmérethez történő igazítása után. Csak az ösztradiolnak volt faji kapcsolata a menopauza státusával, és ez csak a premenopauzális stádiumban volt megfigyelhető, amikor a nem elhízott afroamerikai nőknél az ösztradiol szintje a kaukázusi nőkhöz képest lényegesen alacsonyabb volt. A kiigazított modellekben a későbbi menopauzás átmeneti szakaszokban nem volt faji különbség. Nem tudunk magyarázatot a premenopauzás afroamerikai nők alacsonyabb ösztradiolszintjére, de feltételezzük, hogy a testösszetétel és a sovány testtömeg különbségei hozzájárulhatnak.

Számos korlátozást vesznek figyelembe. A hormonokat a korai follikuláris fázisban mérték, amelyről úgy gondolják, hogy a legmegbízhatóbb, de nem foglalkozik a teljes menstruációs ciklus dinamikájával. Mivel az elhízott nőknél az androgén perifériás átalakulása miatt az ösztronszint várhatóan magasabb lesz, eredményeink még erősebbek lehetnek, ha az ösztron mellett az ösztront is megmérjük. Az elhízás más hormonokkal is társulhat, mint például a tesztoszteron vagy az SHBG, amelyek nem szerepeltek ebben a vizsgálatban. 36, 39 Lehetséges, hogy az eredmények torzulhatnak a kohorszban történő leállítással a 12 éves követési időszak alatt, bár ezt nem támasztják alá azok a bizonyítékok, amelyek azt mutatták, hogy a hiányzó adatok véletlenszerűen hiányoztak, és feltételezték, hogy nem -különbség az eredmény tekintetében. A tanulmányban általában egészséges afroamerikai és kaukázusi nőket értékeltek, akik jelenleg nem használnak hormonokat, és előfordulhat, hogy nem minden menopauzás nő esetében általánosítható.

Ennek a tanulmánynak az erősségei közé tartozik a hosszú távú többszörös felmérés egy népességalapú kohorszban, egy világosan meghatározott premenopauzális kiindulási alap, amelyből a nők a menopauza átmenetén keresztül haladtak, egyidejű hormon- és antropometriai mérésekkel.

KÖVETKEZTETÉS

Az eredmények egyértelműen jelzik, hogy az elhízás a menopauza átmenetének hormonváltozásainak egyik fontos tényezője, kortól, fajtól és dohányzástól függetlenül. Az új eredmények fontosak ahhoz, hogy jobban megértsük a menopauzás átmenet során bekövetkező fiziológiai változásokat. Az eredmények azt is jelzik, hogy az elhízás hatásait figyelembe kell venni a középkorú nők hormonszintjének értelmezésekor, bár fontos felismerni, hogy az átlagos hormonszint csoportbeli különbségei korlátozott klinikai hasznosságot jelentenek az egyes betegek számára. A menopauza kezelésében jól elismert tény, hogy a nők közötti és azon belüli hormonszintek nagy változékonysága korlátozza az egyes hormonintézkedésekkel megszerezhető információkat, de a fiziológiai változások fokozott megértése fontos eszköz a tünetek kezelésében.

Köszönetnyilvánítás

Az Országos Egészségügyi Intézet támogatásával támogatja: RO1-AG-12745 (Dr. Freeman, vezető nyomozó) és RR024134 (Klinikai és Transzlációs Kutatóközpont). A szerzők nem jelentenek összeférhetetlenséget ezzel a tanulmánysal.