Alkoholmentes zsírmáj betegség

A metabolikus szindróma egyik jellemzője

Giulio Marchesini 1,
Mara Brizi 1,
Giampaolo Bianchi 2,
Sara Tomassetti 1,
Bugianesi Elisabetta 3,
Marco Lenzi 2,
Arthur J. McCullough 4,
Stefania Natale 1,
Gabriele Forlani 1 és
Nazario Melchionda 1

1 Metabolikus betegségek egysége, Belgyógyászati és Gasztroenterológiai Osztály, és
2 Belgyógyászati, Kardiangiológiai és Hepatológiai Tanszék, Bolognai Egyetem, Olaszország
3 Gasztroenterológiai egység, San Giovanni Battista Kórház, Torinói Egyetem, Olaszország
4 gasztroenterológiai osztály, MetroHealth Medical Center, Cleveland, Ohio

A metabolikus szindróma egyik jellemzője

Absztrakt

A zsírmáj jelenlétéről 2-es típusú cukorbetegségben és elhízásban szenvedő betegeknél régóta beszámoltak (1,2,3,4). Általában véletlenszerű patológiás leletnek tekintik, alig vagy egyáltalán nincs klinikai jelentősége.

Ludwig et al. (5) azonosítson egy olyan szindrómát, amelyet zsírmáj és lobularis hepatitis és krónikusan megemelkedett alanin-aminotranszferáz plazmaszint társulása jellemez elhanyagolható alkoholfogyasztásban szenvedő betegeknél. A szindróma főként az elhízással (6,7), a cukorbetegséggel (6,8,9,10) és a hiperdiszlipémiával (8,9,10,11,12) társul, de néhány beteg sovány, normál éhgyomri glükóz és glükóz tolerancia, és nem mutatnak bizonyítékot a plazma lipidszintek emelkedésére (10). A zsíros májban és a hepatitisben szenvedő betegek alkoholmentes steatohepatitisben (NASH) szenvednek. Részei az alkoholmentes zsírmájbetegségek (NAFLD) széles spektrumának, amelyek magukban foglalják a tiszta steatózist is. A NAFLD és a NASH közötti határokat csak a máj szövettana szabja meg, és ezeket nem lehet megjósolni klinikai vagy laboratóriumi alapon (13).

Klinikai szempontból néhány betegnek folyamatosan májkárosodása van: a NASH-betegek ~ 50% -ában májfibrózis, 15% -ában cirrhosis alakul ki, 3% -ukban terminális májelégtelenség alakulhat ki, amely májtranszplantációt igényel (14). Az esetek 15-50% -ában májfibrózis vagy cirrhosis is diagnosztizálható bemutatáskor (15).

A legújabb vizsgálatok rámutattak a hiperinzulinémia és az inzulinrezisztencia kórokozó tényezőként a NAFLD-ben. A homeosztázis modell értékelésének (HOMA) módszerével (16), Marchesini et al. (17) kimutatta, hogy az inzulinrezisztencia volt a laboratóriumi megállapítás, amely a NAFLD jelenlétével volt legszorosabban összefüggésben a betegek nagy sorozatában, függetlenül a BMI-től, a zsíreloszlástól vagy a glükóz toleranciától. Ennek megfelelően a NAFLD a metabolikus szindróma másik jellemzőjét jelentheti, a csökkent inzulinérzékenység a közös tényező (18). A NAFLD szoros kapcsolata a metabolikus szindróma egyéb jellemzőivel (elhízás, központi zsíreloszlás, cukorbetegség, diszlipidémia, magas vérnyomás és érelmeszesedéses szív- és érrendszeri betegségek) alátámasztja ezt a hipotézist (19).

Az euglikémiás szorító technika továbbra is az inzulinérzékenység kvantitatív mérésének arany standardja (20). Stabil izotópokkal párosítva nyomokat ad az inzulinrezisztencia helyére (máj és perifériás szövetek) (21). Ebben a vizsgálatban a clamp technika segítségével mértük az inzulinérzékenységet NAFLD-s betegek csoportjában, és összehasonlítottuk az eredményeket normál alanyokban és jó metabolikus kontroll alatt álló 2-es típusú cukorbetegségben kapott értékekkel.

KUTATÁSI TERVEZÉS ÉS MÓDSZEREK

Betegek.

10 típusú, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegcsoportját is tanulmányozták. E betegek étrend és orális hipoglikémiás szerek mellett meglehetősen kompenzált állapotban voltak (átlagos HbA1C, 7,2 ± 0,7%; 6,0–8,1 tartomány). Az éhomi vércukorszintjük a clamp vizsgálat időpontjában kb. Egy katétert tettünk egy antecubitalis vénába glükóz/inzulin infúzió céljából. A vérmintákhoz egy második katétert használtak, amelyet retrográd módon helyeztek be az ellenkező kézbe, és folyamatos sóoldat-infúzióval védték. A kezet hevítőpárnával melegítették, hogy artériás vérmintákat kapjanak.

Egyensúlyozási periódus után az inzulint alapozott, folyamatos protokoll alkalmazásával infundáltuk. A folyamatos infúziót 40 mU · m – 2 · min – 1 sebességgel tartottuk 2 órán át. Vérmintákat vettünk 5 perces időközönként a plazma glükóz azonnali meghatározásához, automatizált glükóz-oxidáz technikával (Beckman Glucose Analyzer II; Beckman Instruments, Fullerton, CA). Az eredményeket egy 20% -os glükózoldat infúziós sebességének titrálására használtuk a hipoglikémia megelőzésére és a vércukorszint fenntartására az éhgyomri érték ± 0,5 mmol/l-en belül vagy előre meghatározott 5,0 mmol/l-es értéken, amikor a glükózszint magasabb volt. . Ennek az értéknek az elérése érdekében a vércukorszintet az első 30 percben lassan, legfeljebb 2 mmol/l-rel csökkentették néhány NAFLD-betegnél és cukorbetegeknél.

Az inzulinszintet 15 percenként teszteltük a szorító utolsó órájában, míg a szabad zsírsavakat (FFA) az inzulin infúziós periódus elején és végén mértük.

A máj glükóztermelésének mérése.

10 NAFLD-ben szenvedő betegnél (5 beteg 2-es típusú cukorbetegségben és 5 kontroll alany) mértük a máj glükóztermelését (HGP) [6,6–2 H2] glükóz felhasználásával bazális állapotban és a befogás során. Ehhez egy 2 órás bazális periódust adtak a vizsgálati protokollhoz; az alanyok folyamatos (2,5 mg/kg) folyamatos (2,0 mg · kg - 1 · h - 1) nyomjelző infúziót kaptak a befogó előtti 2 órában és az inzulin infúzió teljes időtartama alatt. Izotópot adtak az euglikémia fenntartásához használt 20% -os dextróz-oldathoz is a bilincs alatt olyan mennyiségben, amely izotóp dúsulást eredményezett, amely megközelítőleg megegyezik a plazmában lévő izotóp egyensúlyi állapotban lévő dúsulással (27). Három plazma mintát vettünk 5 perces időközönként az izotóp infúzió előtt, a 2 órás egyensúlyi periódus utolsó 10 percében és az inzulin bilincs utolsó 10 percében. A HGP-t úgy számítottuk ki, hogy az exogén glükóz infúziós sebességet (20% glükóz infúzió az euglikémia fenntartása érdekében a szorító alatt) levontuk a szérum izotóp megjelenésének teljes sebességéből.

Laboratóriumi módszerek.

A plazma glükózszintet éhomi állapotban és a szokásos glükózterhelésre reagálva, duplikátumban, automata analizátorral mértük. A variációs együttható bármely egyes meghatározásnál ± 1,5% volt. Az inzulint immunoenzimometrikus vizsgálattal (AIA-PACK IRI; AIA-1200 System; Tosoh, Tokió, Japán) mértük a 2 H2] glükóz dúsításának intra- és interassay variációs együtthatóival gázkromatográfiával/tömegspektrometriával (Metabolic Solutions, Boston, MA ). Az eredményeket mol százalékos feleslegként jelentették.

statisztikai elemzések.

Az összes elemzést személyi számítógépen végeztük a StatView 5.0 programmal (SAS Institute, Cary, NC). Az eredményeket átlagként ± SD-ként fejeztük ki minden alanycsoportra és minden változóra. A csoportok közötti különbség jelentőségét varianciaanalízissel (ANOVA) és párosítatlan Student-féle t teszt alkalmazásával teszteltük. Az anyagcsere-paramétereket a csoportok közötti különbségek szempontjából is teszteltük a kovariancia elemzésével, az életkor, a BMI és a derék/csípő arány kiigazítását követően. A változók közötti korrelációt paraméteres és nem paraméteres (Spearman rang-korreláció) módszerekkel teszteltük. Számos változócsoportot teszteltek egyidejűleg (azaz antropometriai méréseket, éhomi és utóterheléses glükózt és inzulint, glükóz ártalmatlanítást és inzulint a szorító alatt, HGP-t, bazális és inzulinelnyomott FFA-koncentrációkat, vasállapotot és lipidprofilt). Ennek megfelelően a szignifikancia határát Duncan többszörös tartománya (28) -tól követve állította be

ahol P = 0,05 és n = 9. A szignifikancia végső kritikus értékét ezért 0,005-re állítottuk be.

EREDMÉNYEK

Klinikai és laboratóriumi adatok.

A kontroll alanyokkal összehasonlítva a NAFLD betegek csak mérsékelten voltak túlsúlyosak, de a derékuk kerületük nagyobb volt. Az éhomi és a posztterheléses glükózértékek normálisak vagy magasak voltak, míg az éhomi inzulin háromszorosára nőtt (P = 0,0001). BMI-jük valamivel alacsonyabb volt, mint a cukorbetegeknél, míg átlagos derékbőségük és derék-csípő arányuk nagyobb volt. A lipidprofil enyhe hiperkoleszterinémiát, csökkent HDL-koleszterin-koncentrációt és a normálnál magasabb triglicerid- és húgysavszintet mutatott (1. táblázat). Ezen rendellenességek többsége azonos nagyságrendű volt, mint a cukorbetegeknél mért megfelelő értékek. A metabolikus szindróma egy vagy több jellemzője minden NAFLD betegben jelen volt, változóan összefüggésben egymással (2. táblázat).

A transzamináz szintet a normális érték több mint ötszörösére emelték. Az ALT-k minden esetben meghaladták az aszpartát-transzaminázokat (AST-k), ez utóbbi az esetek 53% -ában normális (95% CI 34–72).

A 30 beteg közül 21-nél (80%; 95% CI 61–92) nekro-gyulladással és fibrózissal társult zsírmájjal kompatibilis májbiopszia volt, és NASH-ba sorolható, míg 9 betegnél nem volt gyulladás vagy fibrózis (tiszta zsírmáj). . A zsírlerakódás, a fibrózis és a nekro-gyulladás mértéke változó volt (3. táblázat), de egyetlen alanynak sem volt bizonyítéka cirrhosisra. Nem volt összefüggés a zsír és a nekroinflammáció között (rs = 0,182, P = 0,328; Spearman-féle rang korreláció).

A vas státusza az esetek 10 vagy 43% -ában vas túlterhelésre utal, a szérum vas vagy ferritin markerként történő alkalmazásától függően (4. táblázat). Csak 4 beteg volt heterozigóta a HFE gén His63Asp mutációjával szemben, míg a Cys282Tyr mutációt nem mutattak ki. Nem volt összefüggés a szérum vas, a HFE génmutáció és a klinikai vagy laboratóriumi jellemzők között (részletesen nem számoltak be).

Amikor a betegeket a tiszta zsírmáj vagy a NASH jelenléte alapján rétegeztük, a klinikai és metabolikus paraméterekben, ideértve a transzaminázszinteket sem figyeltünk meg különbségeket (ALT 68 ± 23 vs. 100 ± 42 egység/l és AST 36 ± 8 vs. 44 ± Tiszta zsírmáj és 17 NASH/l). Bár az ALT-szintek nem korreláltak a zsírral (rs = 0,419; a kapcsolatokkal korrigált P = 0,024; Spearman-féle rang korreláció) vagy a fibrózissal (rs = 0,050; P = 0,788), összefüggés volt az ALT-vel nekro-gyulladással (rs = 0,622; P = 0,0008).

Csipeszes vizsgálat.

A folyamatos inzulin infúzió a különböző kísérletekben az egyensúlyi állapotú inzulin koncentrációkat 450–900 pmol/l tartományban eredményezte (5. táblázat). A cukorbetegeknél az egyensúlyi állapot inzulinszintje 20% -kal magasabb volt (P = 0,006), mint a kontroll alanyoknál. Az inzulin infúziójának utolsó 40 percében a glükózkoncentrációk hasonlóak voltak a csoportok között, és 2-vel változtak: 19,1 ± 3,9 μmol · kg -1 -1 perc -1; BMI esetén ≥25, 18,1 ± 6,7 μmol · kg −1 · min −1; P = 0,654). Hasonlóképpen, a glükóz ártalmatlanítása nem korrelált a szérum vas (r = 0,265) vagy a szérum ferritin koncentrációjával (r = −0,177), és nem különbözött a tiszta zsírmájú betegeknél a NASH betegekétől (22,2 ± 5,3 vs. 16,8 ± 5,5 μmol · kg −1 · min −1; P = 0,02).

Máj glükóz kimenet.

Azok a betegek alcsoportjai, akiknek a máj glükóztermelését deuterált glükózzal mérték, teljes mértékben reprezentatívak voltak a három vizsgált populációban, antropometria és májbetegség (részletesen nem közölve), valamint a glükóz- és lipidszabályozás, valamint az inzulinérzékenység szempontjából. Különösen az éhomi glükóz volt 5,0 ± 0,27, szemben 6,4 ± 0,45, szemben 5,4 ± 0,55 mmol/l; Az FFA-k 0,39 ± 0,14, szemben 0,58 ± 0,15, szemben 0,56 ± 0,23 mmol/l; és a glükóz kidobása a szorító alatt 35,3 ± 5,7 volt, szemben a 16,3 ± 2,3 vs. 19,0 ± 3,4 μmol · kg –1 · min –1 a kontroll alanyokban, a cukorbetegeknél és a NAFLD betegeknél (3. ábra).

A bazális HGP (3. ábra) normális volt a NAFLD betegeknél a kontroll alanyokhoz viszonyítva (14,3 ± 3,4 vs. 14,0 ± 2,4 μmol · kg −1 · min -1, NS), és csak mérsékelten emelkedett cukorbetegeknél (15,7 ± 0,8 μmol · kg –1 · min –1; P = 0,06 a kontrollal szemben). Az inzulin infúzióra válaszul a HGP a bazális végső értékére a NAFLD-betegek −63 ± 9% -ára csökkent (5,4 ± 2,6 μmol · kg −1 · min –1), míg a kontroll alanyok −82 ± 14% -ával ( 2,6 ± 4,4 μmol · kg −1 · min −1) (3. ábra). A százalékos elnyomás különbsége szignifikáns volt P = 0,002-nél. A diabéteszes betegekkel összehasonlítva a NAFLD-t hasonló HGP jellemezte bazális állapotban és hasonlóan károsodott glükóztermelés inzulin elnyomása a szorító alatt (−65 ± 4% cukorbetegeknél).

VITA

Vizsgálatunk megerősítette, hogy a NAFLD-t az inzulinérzékenység figyelemre méltó csökkenése jellemzi, csökkentett inzulinhatással mind a glükóz, mind a lipid anyagcserére. Egy ilyen hiba nem kizárólag a rendellenes glükózszabályozással és/vagy a túlsúlytalansággal áll összefüggésben, amint azt a NAFLD-ben gyakran megfigyelik, hanem normális súlyú és normális glükóztoleranciával rendelkező alanyokra is kiterjed. Ez arra utal, hogy az inzulinrezisztencia elsődleges jelenség lehet, néha növeli az elhízással és a cukorbetegséggel összefüggő inzulinrezisztenciát. Ez a következtetés az euglikémiás-hiperinsulinémiás bilincs alatt végzett glükóz-megsemmisítés mérésén alapul; egyensúlyi állapotú inzulinkoncentrációk jelenlétében mérsékelten nőtt a kontroll alanyokhoz képest, és hasonlóan a 2-es típusú cukorbetegeknél megfigyeltekhez, a glükóz kidobása majdnem felére csökkent a biopsziával igazolt NAFLD-betegek sorozatában.

Glükóz ártalmatlanítás a befogás és az FFA koncentráció során kontroll alanyokban (CONT; nyitott oszlop; n = 10), 2-es típusú cukorbetegségben (DM2; árnyékolt oszlop; n = 10) és NAFLD-alanyokban (kikelt oszlop; n = 30.) A fekete sávok az FFA-szinteket jelentik a szorító vizsgálat végén. Az adatokat átlagként és 95% -os CI-ként mutatjuk be.

Összefüggés az euglikémiás bilincs során mért glükóz-ártalmatlanítás, valamint a derék kerülete és a BMI között a teljes vizsgált populációban. ○, kontrollalanyok; •, NAFLD betegek; □, 2-es típusú cukorbetegek.

A glükóz ártalmatlanítása a szorító és a máj glükóztermelése során a [6,6–2 H2] glükózzal infúziós alcsoport alcsoportjában. Az alcsoportok - kontroll alanyok (CONT; nyitott oszlopok; n = 5), 2. típusú cukorbetegek (DM2; árnyékolt oszlopok; n = 5) és NAFLD alanyok (kikelt oszlopok; n = 10) - az egész populációt reprezentálják. A fekete sávok a máj glükóztermelését jelentik a clamp vizsgálat végén. Az adatokat átlagként és 95% -os CI-ként mutatjuk be.

Antropometriai, klinikai és laboratóriumi adatok NAFLD-betegekről, 2-es típusú cukorbetegekről és kontrollalanyokról

A metabolikus szindróma klinikai jellemzői NAFLD betegeknél

A NAFLD betegek szövettani pontozása

Vas státusz a NAFLD betegeknél

Euglikémiás szorító adatok a három vizsgálati csoportban

Köszönetnyilvánítás

Ezt a tanulmányt az Università di Bologna támogatásával támogatták. Projektek finanszírozása osztályoknak, 1998-as támogatás.

Lábjegyzetek

Levelezési és újranyomtatási kérelmek Giulio Marchesinihez, MD, Servizio di Malattie del Metabolismo, Università di Bologna, Azienda Ospedaliera S.Orsola-Malpighi, Via Massarenti 9, I-40138 Bologna, Olaszország. E-mail: marchregmed.unibo.it .

2000. augusztus 3-án érkezett közzétételre, és módosított formában 2001. április 25-én került elfogadásra.

ALT, alanin-transzamináz; ANOVA, varianciaanalízis; AST, aszpartát-transzamináz; FFA, szabad zsírsav; HGP, máj glükóztermelés; HOMA, homeosztázis modell értékelése; LBM, sovány testtömeg; NAFLD, alkoholmentes zsírmájbetegség; NASH, alkoholmentes steatohepatitis; OGTT, orális glükóz tolerancia teszt.