Az elhízás paradoxona a tüdőrákban: hiányzik-e biológiai kapcsolat?

Konstantinos Mavridis

1 Molekuláris Biológiai és Biotechnológiai Intézet, Kutatási és Technológiai Alapítvány - Hellas, Iráklio, Görögország;

Kleita Michaelidou

2 Neurológiai laboratórium, Orvosi Iskola, Krétai Egyetem, Iráklio, Görögország

Az elhízás a szív- és érrendszeri betegségek (1) és a II-es típusú cukorbetegség (2) jól megalapozott kockázati tényezője. Hosszú ideje összefüggésbe hozható a legtöbb ráktípus megnövekedett kockázatával és halálozásával is (3). Paradox módon a magas testtömeg-index (BMI) mind a tüdőrák kockázatának csökkentésével, mind a tüdőrákos betegek jobb általános eredményével összefüggésben áll. Az elhízás paradox előnyének mechanizmusa, amelyet több kohorszos vizsgálatban következetesen megfigyeltek, és amelyet „elhízási paradoxonnak” neveznek, továbbra sem tisztázott. A dohányzás vagy a rák okozta súlycsökkenés miatti fordított okozati összefüggés zavaró hatásának hipotéziseit már lehetséges ésszerű értelmezéseknek tekintették, de nem sikerült teljes egészében megmagyarázni a tüdőrák elhízási paradoxonját (4,5).

Így továbbra is fennáll a kérdés: Van-e olyan biológiai mechanizmus, amely legalább részben megmagyarázhatja a tüdőrák elhízási paradoxonját?

Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy az emberi rosszindulatú daganatok kialakulását és progresszióját elősegíti a deregulált sejtanyagcsere, amelyet ma a rák egyik jellemzőjének tekintenek (6). Ezenkívül számos rákkal kapcsolatos génnek fontos szerepe van az anyagcsere szabályozásában (6,7). Különösen a tüdőrák esetében a zsírtömeg és az elhízáshoz társuló (FTO) gén, amely a megnövekedett BMI-hez kapcsolódik, szintén összefüggésbe hozta ennek a rosszindulatú daganatnak a kockázatát (8).

A szerzők megvizsgálták a DPYSL4 fiziológiai hatásait a rákos sejtek proliferációjára mind in vitro, mind in vivo. A p53 vagy DPYSL4 túlzott expressziója tüdőrákos sejtvonalakban csökkentette invazív képességüket Matrigel mátrixokon in vitro. Ezenkívül az in vivo vizsgálatok egér xenograft és tüdő metasztázis modellek alkalmazásával azt mutatták, hogy a DPYSL4 expresszió jelentősen csökkenti a tumor növekedését és a tüdő metasztázisát. Nagano és munkatársai tanulmányának egyik legérdekesebb eredménye. az a tény, hogy az elhízott betegek adipocytáiban a p53 szignifikánsan felfelé volt szabályozva, és az elhízott zsírszövetekben a DPYSL4, CDKN1A, MCP1 és IFNg mRNS szintje is magasabb volt, mint a nem elhízott betegeknél. Ezenkívül a elhízott betegek zsírszövetében markáns infiltrációt mutattak ki a CD68-pozitív sejtek, a DPYSL4 pedig pozitív korrelációban áll a BMI és az INF-γ szinttel (9). Ezek az eredmények együttvéve azt jelzik, hogy kapcsolat áll fenn a p53-indukálható DPYSL4 és a rák és anyagcsere-rendellenességek patofiziológiája között, esetleg energiaszabályozó funkciója révén.

A fent említett tanulmány nagyon érdekes megállapításai, amelyek azt mutatják, hogy a p53 és közvetlen célpontjai mind a rák, mind az elhízás patogenezisében szerepet játszanak, arra késztettek bennünket, hogy megkérdőjelezzük, hogy a zsírszövet hogyan befolyásolhatja a metabolikus gén expressziót tüdőrákban.

Potenciális biológiai mechanizmusok az elhízási paradoxon magyarázatára a tüdőrákban: az elhízott zsírszövet hogyan befolyásolhatja a tüdőrák szövetét egy kevésbé agresszív fenotípus felé.

Az elhízással összefüggő gyulladás lehetséges magyarázat lehet a tüdőrák elhízási paradoxonjára. Az elhízott zsírszövet a keringő gyulladásgátló citokinek, az interleukin (IL) -6, IL-8, IL-1β, a tumor nekrózis-faktor α (TNF-α), a vaszkuláris endothel növekedési faktor (VEGF), a kemokin (CC motívum) forrása. ) ligandum 2 (CCL2), valamint CCL5 és interferon (IFN) -y (20). Nagano és mtsai. kimutatta (9), hogy patofiziológiai összefüggés van a p53 aktiváció és a gyulladásos citokinek között, ami elhízott betegek emberi zsírszövetében a DPYSL4 up-szabályozásához vezet. Érdekes lenne feltételezni, hogy egy keringő gyulladásgátló citokin egy elhízott egyének tüdőráksejtjeiben p53-mal összefüggő DPYSL4 túlzott expressziót indukálhat, ami végül tumorszuppresszióhoz vezet.

A p53 által indukált, daganatellenes tulajdonságú molekulák adipocitákból a célszövetbe (tüdőrák sejtek) egy másik szállítási útja az extracelluláris vezikulákon (EV) keresztül vezet. A szekretált EV-k vízszintesen vihetik át a metabolikus változásokat az adipociták és a távoli befogadó sejtek között. Az EV-k megváltoztathatják a befogadó sejtek molekuláris tulajdonságait, bár új fehérjék (receptorok, enzimek) vagy akár genetikai anyagok (mRNS-ek, gén expressziót szabályozó miRNS-ek) megszerzése a származási adipocita sejtekből, ezáltal az adipokinek új osztályaként szolgálnak. Valójában ezt a horizontális transzfert fokozza az elhízás a szekretált exoszómák nagyobb száma és az egyes exoszómák erősebb hatása miatt. Meg kell jegyezni, hogy mind a gyulladással, mind az EV-vel kapcsolatos elméleteket korábban használták a BMI és más daganatok megindulása/progressziója közötti pozitív összefüggések magyarázatára (20).

Veserákban, ahol az elhízás paradoxona is jelen van (21), olyan metabolikus génszabályozási mintát javasoltak, amely valamivel tisztább mechanisztikus betekintést nyújt az elhízásnak a betegség prognózisában kifejtett kedvező hatásába. Hakimi és mtsai. (22) kimutatta, hogy az elhízott betegek veserákos szövetének más metabolikus gén expressziós mintázata volt. Pontosabban, a zsírsav-szintáz (FASN) gént az elhízottaknál a normál testsúlyú veserákos betegeknél alacsonyabban szabályozták, és hogy ez a csökkentés túlsúlyos elõnyt jelent az elhízott betegek számára. A szerzők feltételezték, hogy a TRAIL (TNF-rel kapcsolatos apoptózist kiváltó ligandum) lehet egy lehetséges kapcsolat, amely megmagyarázza, hogy az elhízás hogyan befolyásolja a vesedaganatok metabolikus gén expresszióját. Az elhízott egyének szérumában megnövekszik a TRAIL, és a FASN gén expressziójának visszaszorításához vezethet (22).

Figyelembe véve a fent bemutatott adatokat, a metabolikusan kapcsolódó gének expressziós profilja, amelyek tumorszuppresszor tulajdonságokkal is bírnak (DPYSL4, BTG2), amelyeket Nagano et al. (9), elhízott és nem elhízott tüdőrákos betegeknél a betegség prognózisával összefüggésben vizsgálható. Ebben a jövőbeni tanulmányban elengedhetetlen lenne a főbb adipokinek, gyulladásos citokinek, exoszómák, valamint a tumorok p53 mutációs állapotának mérése. A szövettan figyelembevételével is figyelembe kell venni, hogy az elhízás hajlamos az egyes tüdőrák altípusokra másképp hatni (4).

Köszönetnyilvánítás

Származás: Ez egy meghívott szerkesztőség Chunlin Ou (a Közép-Déli Egyetem Rákkutató Intézete, Changsha, Kína) megbízásából.