A Rho-kináz a hipotalamusz leptin receptor szignalizációjának célzásával szabályozza az energiaegyensúlyt

Tárgyak

Absztrakt

A leptin szabályozza az energiaegyensúlyt. A leptin szignálozás kritikus intracelluláris átalakítóinak ismerete azonban továbbra sem teljes. Megállapítottuk, hogy az Rho-kináz 1 (ROCK1) szabályozza a leptin testtömeg-homeosztázisban kifejtett hatását azáltal, hogy aktiválja a JAK2-et, amely a leptin-receptorok szignalizációjának kezdeti kiváltója. A leptin elősegítette a JAK2 és a ROCK1 fizikai kölcsönhatását, ezáltal fokozta a JAK2 foszforilációját, valamint a Stat3 és FOXO1 downstream aktivációját. Azoknál az egereknél, amelyeknél a pro-opiomelanocortin (POMC) vagy az agoutival kapcsolatos protein neuronok, amelyekből a ROCK1 hiányzik, a leptin hatásának közvetítői elhízást és károsodott leptin érzékenységet mutattak. Ezenkívül a ROCK1 törlése az íves magban jelentősen megnövelte az élelmiszer-bevitelt, ami súlyos elhízást eredményezett. Nevezetesen a ROCK1 a leptin, de nem az inzulin specifikus közvetítője volt, a POMC neuronális aktivitásának szabályozása. Adataink szerint a ROCK1 az energia homeosztázisban a leptin működésének egyik legfontosabb szabályozója.

Hozzáférési lehetőségek

Feliratkozás a Naplóra

Teljes napló hozzáférést kap 1 évre

csak 4,60 € kiadásonként

Az árak nettó árak.
Az áfát később hozzáadják a pénztárhoz.

Cikk bérlés vagy vásárlás

Időben korlátozott vagy teljes cikkelérést kaphat a ReadCube-on.

Az árak nettó árak.

Hivatkozások

Bjørbaek, C. A központi leptin receptor hatása és rezisztenciája az elhízásban. J. Investig. Med. 57, 789–794 (2009).

Morton, G. J., Cummings, D. E., Baskin, D. G., Barsh, G. S. és Schwartz, M. W. A táplálékbevitel és a testsúly központi idegrendszeri ellenőrzése. Természet 443, 289–295 (2006).

Myers, M. G., Cowley, M. A. és Munzberg, H. A leptin hatásának mechanizmusai és a leptin rezisztencia. Annu. Tiszteletes Physiol. 70, 537–556 (2008).

Elmquist, J. K., Coppari, R., Balthasar, N., Ichinose, M. & Lowell, B. B. A táplálékfelvételt, a testsúlyt és a glükóz homeosztázist szabályozó hipotalamusz utak azonosítása. J. Comp. Neurol. 493, 63–71 (2005).

Elmquist, J. K., Elias, C. F. & Saper, C. B. Az elváltozásoktól a leptinig: a táplálékfelvétel és a testsúly hipotalamusz-ellenőrzése. Idegsejt 22., 221–232 (1999).

Myers, M.G. Jr., Munzberg, H., Leinninger, G.M. & Leshan, R.L. Az agyban a leptin működésének geometriája: bonyolultabb, mint egy egyszerű ARC. Cell Metab. 9., 117–123 (2009).

Cheung, C.C., Clifton, D.K. & Steiner, R.A. A proopiomelanocortin neuronok a leptin közvetlen célpontjai a hipotalamuszban. Endokrinológia 138, 4489–4492 (1997).

Wilson, B.D. et al. Fiziológiai és anatómiai áramkör az Agouti-val kapcsolatos fehérje és a leptin szignalizáció között. Endokrinológia 140, 2387–2397 (1999).

van den Top, M., Lee, K., Whyment, A.D., Blanks, A.M. & Spanswick, D. Orexigen-érzékeny NPY/AgRP pacemaker neuronok a hipotalamusz íves magjában. Nat. Neurosci. 7, 493–494 (2004).

Mizuno, T.M. et al. A hipotalamusz pro-opiomelanokortin mRNS-ét koplalással redukálják és ob/ob és db/db egerekben [korrigálják], de a leptin stimulálja. Cukorbetegség 47, 294–297 (1998).

Schwartz, M. W. és munkatársai. A leptin növeli a hipotalamusz pro-opiomelanokortin mRNS expresszióját a rostralis íves magban. Cukorbetegség 46, 2119–2123 (1997).

Thornton, J. E., Cheung, C. C., Clifton, D. K. & Steiner, R.A. A hipotalamusz proopiomelanocortin mRNS szabályozása leptinnel ob/ob egerekben. Endokrinológia 138, 5063–5066 (1997).

Balthasar, N. és mtsai. A normál testtömegű homeosztázishoz a POMC idegsejtjeiben a leptin receptor szignalizációra van szükség. Idegsejt 42, 983–991 (2004).

van de Wall, E. és mtsai. A leptin receptor által modulált neuronok kollektív és egyéni funkciói, amelyek szabályozzák az anyagcserét és a lenyelést. Endokrinológia 149, 1773–1785 (2008).

Matsui, T. és mtsai. Rho-asszociált kináz, egy új szerin/treonin kináz, mint feltételezhető célpont a kis GTP-kötő fehérje Rho számára. EMBO J. 15, 2208–2216 (1996).

Hu, E. & Lee, D. Rho kináz, mint a szív- és érrendszeri betegségek lehetséges terápiás célpontja: lehetőségek és kihívások. Szakértői vélemény. Ther. Célok 9., 715–736 (2005).

Chun, K.H. et al. A 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő emberek vázizomzata károsítja a ROCK1 inzulin általi aktiválását. Am. J. Physiol. Endokrinol. Metab. 300, E536 – E542 (2011).

Begum, N., Sandu, O. A., Ito, M., Lohmann, S. M. & Smolenski, A. Az aktív Rho kináz (ROK-alfa) asszociálódik az inzulinreceptor-1 szubsztráttal és gátolja az inzulin szignalizációt az érrendszeri simaizomsejtekben. J. Biol. Chem. 277, 6214–6222 (2002).

Furukawa, N. és mtsai. A Rho-kináz szerepe az inzulinhatás és a glükóz homeosztázis szabályozásában. Cell Metab. 2, 119–129 (2005).

Lee, D. H. és mtsai. A ROCK1 célzott megzavarása inzulinrezisztenciát okoz in vivo. J. Biol. Chem. 284, 11776–11780 (2009).

Chun, K.H. et al. A glükóztranszport ROCK1 általi szabályozása eltér a ROCK2-től, és aktinpolimerizációval szabályozható. Endokrinológia 153, 1649–1662 (2012).

Hill, J.W. et al. A leptin akut hatásaihoz a PI3K jelátvitelre van szükség egerekben a hipotalamusz proopiomelanocortin neuronjaiban. J. Clin. Invest. 118, 1796–1805 (2008).

Al-Qassab, H. és mtsai. A PI3K p110beta izoformájának domináns szerepe a p110alpha felett az energia homeosztázis szabályozásában a POMC és az AgRP neuronok által. Cell Metab. 10., 343–354 (2009).

Plum, L. és mtsai. A fokozott PIP3 jelátvitel a POMC neuronokban a KATP csatorna aktiválódását okozza és étrend-szenzitív elhízáshoz vezet. J. Clin. Invest. 116, 1886–1901 (2006).

Cota, D. és mtsai. A hipotalamusz mTOR szignalizációja szabályozza az ételbevitelt. Tudomány 312, 927–930 (2006).

Fukuda, M. és mtsai. A FoxO1 lokalizációjának monitorozása kémiailag azonosított idegsejtekben. J. Neurosci. 28., 13640–13648 (2008).

Coppari, R. és mtsai. A hipotalamusz íves magja: a leptin glükóz homeosztázisra és mozgásszervi aktivitásra gyakorolt hatásainak közvetítésének kulcsfontosságú helyszíne. Cell Metab. 1, 63–72 (2005).

Mesaros, A. és mtsai. A Stat3 jelátvitel aktiválása az AgRP neuronokban elősegíti a mozgásszervi aktivitást. Cell Metab. 7, 236–248 (2008).

Huo, L. és mtsai. Leptin-függő glükózegyensúly és mozgásszervi aktivitás szabályozása POMC neuronok által. Cell Metab. 9., 537–547 (2009).

Cowley, M. A. és mtsai. A leptin az anorexigén POMC idegsejteket az íves mag ideghálózatán keresztül aktiválja. Természet 411, 480–484 (2001).

Ren, D., Li, M., Duan, C. & Rui, L. Az SH2-B azonosítása a leptinérzékenység, az energiaegyensúly és a testsúly kulcsszabályozójaként egerekben. Cell Metab. 2, 95–104 (2005).

Bates, S.H. et al. A STAT3 jelzés szükséges a leptin energiamérlegének szabályozásához, a reprodukcióhoz azonban nem. Természet 421, 856–859 (2003).

Xu, A. W., Ste-Marie, L., Kaelin, C. B. és Barsh, G. S. A jelátalakító és a 3. transzkripció aktivátorának inaktiválása proopiomelanocortin (Pomc) neuronokban csökkent pomc expressziót, enyhe elhízást és kompenzációs újratáplálási hibákat okoz. Endokrinológia 148, 72–80 (2007).

Dhillon, H. és mtsai. A leptin közvetlenül aktiválja az SF1 idegsejteket a VMH-ban, és ez a leptin hatása szükséges a normál testtömegű homeosztázishoz. Idegsejt 49, 191–203 (2006).

Yoshii, A. & Constantine-Paton, M. Postsynaptic BDNF-TrkB jelzés szinapszis érés, plaszticitás és betegség esetén. Dev. Neurobiol. 70, 304–322 (2010).

Mellon, P.L. et al. A hipotalamusz GnRH neuronjainak megörökítése genetikailag célzott tumorgenezissel. Idegsejt 5., 1–10 (1990).

Bjørbaek, C., Uotani, S., da Silva, B. & Flier, J.S. A leptin receptor hosszú és rövid izoformáinak divergens jelátviteli képességei. J. Biol. Chem. 272, 32686–32695 (1997).

Bacia, K., Kim, S. A. és Schwille, P. fluoreszcencia keresztkorrelációs spektroszkópia élő sejtekben. Nat. Mód 3, 83–89 (2006).

Tong, Q., ti, C. P., Jones, J. E., Elmquist, J. K. & Lowell, B. B. Az AgRP neuronok által a GABA szinaptikus felszabadulása szükséges az energiaegyensúly normális szabályozásához. Nat. Neurosci. 11., 998–1000 (2008).

van den Pol, A.N. et al. A neuromedin B és a gasztrint felszabadító peptid íves sejtmag neuropeptid Y neuronokat gerjeszt egy új transzgenikus egérben, amely az NPY neuronokban erős Renilla zöld fluoreszcens fehérjét expresszál. J. Neurosci. 29., 4622–4639 (2009).

Huo, L., Grill, H. J. és Bjorbaek, C. A proopiomelanocortin neuronok divergens szabályozása a leptin által a magányos traktus és az íves hipotalamusz magjában. Cukorbetegség 55, 567–573 (2006).

Balthasar, N. és mtsai. A melanokortin útvonalainak divergenciája az élelmiszer-bevitel és az energiafogyasztás szabályozásában. Sejt 123., 493–505 (2005).

Kim, M.S. et al. A hipotalamusz Foxo1 szerepe a táplálékbevitel és az energia homeosztázis szabályozásában. Nat. Neurosci. 9., 901–906 (2006).

Köszönetnyilvánítás

Ezúton szeretnénk köszönetet mondani B. Kahnnak és T. Fliernek az értékes javaslatokért; L. Huo, S.D. Ha, S. Baver, S. Yee, T. Liu, S.-M. Hong, N. Wang, D. Kim, B. Enkhjargal technikai segítségért és L. Wei DN-hez-Rock1 cDNS. Ezt a munkát az USA Nemzeti Egészségügyi Intézete (1R01DK083567 - Y.-B.K., 5R01CA127247 - S.W.L. és P30DK057521 - D.K.) és az American Diabetes Association (1-09-RA-87 - Y.-B.K.) támogatásával támogatták.

Szerzői információk

Hovatartozások

Endokrinológiai, cukorbetegség és anyagcsere osztály, Beth Israel Deaconess Medical Center és Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, USA

Hu Huang, Dong Kong, Chianping Ye, Shuichi Koda, Dae Ho Lee, Janice M Zabolotny, Christian Bjørbæk, Bradford B Lowell és Young-Bum Kim

Gachoni Orvostudományi és Természettudományi Egyetem, Orvostudományi Doktori Iskolák, Lee Gil Ya Rák és Diabétesz Intézet, Incheon, Korea

Kyung Hee Byun, Byung-Chul Oh, Bonghee Lee és Young-Bum Kim

Bőrbiológiai Kutatóközpont, Massachusetts General Hospital és Harvard Medical School, Charlestown, Massachusetts, USA

Belgyógyászati Klinika, Asan Élettudományi Intézet, Ulsani Egyetem Orvostudományi Főiskola, Szöul, Korea

A PubMed Google Scholar alkalmazásban is kereshet erre a szerzőre