A MIR137 az 1p21,3 mikrodeletiózus betegek szindrómás elhízási fenotípusának legfontosabb génközvetítője

Arianna Tucci

Gyermekgyógyászati magas intenzív osztály, Kórélettani és Transzplantációs Osztály, Università degli Studi di Milano, Fondazione IRCCS Ca ’Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Via Commenda 9, 20122 Milano, Olaszország

Claudia Ciaccio

Giulietta Scuvera

Susanna Esposito

Donatella Milani

Társított adatok

A tanulmány során keletkezett vagy elemzett összes adatot ez a közzétett cikk tartalmazza.

Absztrakt

Háttér

Az 1. kromoszóma hosszú ágának delécióit olyan betegeknél írták le, akiknek fenotípusa elsősorban elhízás, értelmi fogyatékosság és autizmus-spektrum zavar. Az átfedés minimális régiója két gént tartalmaz: DPYD és MIR137.

Eset bemutatása

Leírunk egy 10 éves, szindrómás elhízással rendelkező fiút, aki újszerű 1p21.3 deléciót hordoz, amely csak a kritikus régiót fedi át a MIR137 génnel.

Következtetések

Ez a tanulmány azt sugallja, hogy a MIR137 az 1p21,3 mikrodeletiót hordozó betegek elhízási fenotípusának közvetítője.

Háttér

Az elhízás egy összetett betegség, amely különféle örökletes és környezeti tényezők kölcsönhatásaiból származik. Az elhízás iránti öröklődés magas (jellemzően 0,4–0,7) [1], összehasonlítható más komplex, poligénes betegségek, például az autizmuséval [2]. A legtöbb egyénnél az elhízás genetikai alapja összetett, és valószínűleg több gén kölcsönhatását és génenkénti kölcsönhatásokat foglal magában. Az elhízás monogén okainak azonban ritka példái vannak, amelyek betekintést nyújtanak azokba az utakba, amelyek az elhízás gyakoribb okait jelenthetik, és a terápiás beavatkozás célpontjait jelzik. Ezek a rendellenességek magukban foglalják az elhízási szindrómákat, például a Prader Willi-szindrómát és a Bardet – Biedl-szindrómát, valamint a mikrodeletióziós/duplikációs szindrómákat, például az 1p36 és a 17p11.2, amelyekben az érintett betegeket általában további fenotípusok, például értelmi fogyatékosság (ID), diszmorf tulajdonságok vagy egyéb fejlődési rendellenességek. Az elhízással kapcsolatos rendellenességek tanulmányozása révén a genetikai okokba való bepillantás átfogóbb képet adott azokról a mechanizmusokról, amelyek az elhízás kialakulásához kapcsolódó táplálékfelvételt és energiaegyensúlyt (pl. SIM1) szabályozzák.

Az 1p21.3 kromoszóma delécióit összesen 12 egyénnél jelentették, akiknél az ID, az autizmus spektrum rendellenességek (ASD) és az elhízás változó kombinációja volt [3–6]. Az átfedés legrövidebb régiója (SRO) két génre korlátozódott: a dihidropirimidin-dehidrogenázra (DPYD) és a mikroRNS 137-re (MIR137). A DPYD a sebességkorlátozó enzimet kódolja a pirimidin-bázisok katabolizmusában, és ennek a génnek a mutációi DPYD-hiányt (OMIM ~ 274270) okoznak, változó súlyosságú autoszomális recesszív betegséget, amelyet általában a gyermekkorban fellépő neurológiai problémák, például mint a fejlődés késése és görcsök. A MIR137 a miR-137-et kódolja, egy mikroRNS (miRNS) molekulát, amely részt vesz a gének transzkripció utáni szabályozásában [7].

Ebben a tanulmányban egy további esetről számolunk be, amely 1p21,3 mikrodeletiót hordoz, amely ID-vel, ASD-vel, elhízással és további klinikai jellemzőkkel rendelkezik. Javasoljuk a MIR137 gént az elhízás fenotípus mediátoraként, amely az 1p21.3 kromoszóma mikrodeletiót hordozó betegeknél jelentkezik.

Eset bemutatása

A proband egy tízéves férfi és egészséges, nem rokonságban lévő szülők elsőszülött gyermeke. A család története nem volt figyelemre méltó neurológiai rendellenességek, viselkedési problémák és veleszületett rendellenességek szempontjából.

39 terhességi héten született, választható császármetszéssel. Születési súlya 2800 g (10-25. Centile) volt, hosszáról, az occipitalis frontális kerületéről és az APGAR pontszámokról nem számoltak be, de normálisnak mondták őket. Születéskor nem regisztráltak orvosi problémákat. Postnatálisan növekedése normális volt; globális pszichomotoros késést figyeltek meg: a fiú 20 hónapos korában tette meg első lépéseit, és 36 hónaposan mondta ki első szavait. Csecsemőkorában több lázas görcsrohama volt, amelyek 3 évesen spontán megszűntek. A rutinszerű szívvizsgálat során szívzörejét vették észre, ami további vizsgálatokat indított. Az echocardiogram kétfejű aorta szelepet mutatott, az aorta gyökér enyhe szűkületével.

A kromoszóma-analízis a CGH tömb (a-CGH) segítségével 5,2 Mb-os deléciót mutatott ki az 1p21.3p21.1 kromoszómán (1. kromoszóma: 98,456,293-103,682,084 - hg19). Az a-CGH-t Cytochip ISCA 180 K Oligo platform (BlueGnome Ltd.) alkalmazásával végeztük. A szülők a-CGH elemzése feltárta a törlés de novo eredetét.

Következtetések

Az 1p21.3-nál történt deléciókat felismerték a gyermekkori elhízási szindróma okaként. A szakirodalomban mind a mai napig tizenkét, 1p21.3 deléciót hordozó beteget írtak le [3–6], enyhe vagy közepesen súlyos ID-vel (100%), elhízással vagy elhízásra való hajlammal, 3 vagy annál nagyobb súlyú szórással az átlag felett (92%), ASD (92%) és enyhe diszmorf tulajdonságok (67%) (1. ábra és 1. táblázat). A minimálisan átfedő régió 1,22 Mb méretű kromoszomális szegmensre korlátozódott, amely magában foglalja a DPYD és a MIR137 géneket. A DPYD-t javasolták a fenotípushoz hozzájáruló génként [3, 5], abból a feltételezésből kiindulva, hogy annak haploinsu-elégtelensége hozzájárulna egy neuropszichiátriai fenotípus kialakulásához, amely szintén elhízáshoz vezet. Azonban az itt bemutatott esetet és a beteget nemrégiben jelentették Pinto és mtsai. [6] csak a MIR137-nél mutatott átfedést a kritikus régióban, ami arra utal, hogy ez az a gén, amely az 1p21.3-nál deléciókat hordozó betegek fenotípusának hátterében áll.

Az eddig leírt 1p21.3 kromoszóma mikrodeletiók. Az átfedés minimális régiója a szaggatott narancssárga vonalakkal kiemelve. Az ábrát az UCSC Genome Browser 2009. februári (GRCh37/hg19) összeállítása szerint rajzoltuk.

Asztal 1

Az átfedő 1p21.3 deléciókat hordozó betegek klinikai jellemzői

Carter pt 1Carter pt 2, pt 3Willemsen pt 1, pt2, pt 3Willemsen pt 4Willemsen pt 5D’Angelo pt 1D’Angelo pt 2Pinto pt 8658_201

Kromoszóma helyzete az 1. chr-n (hg19)	97,559,579–98,652,079	96 969 562–98 471 225	97,727,412–99,477,412	97 547 412–98 957 412	96,497,412–98,947,412	93 919 217–99 846 176	95 696 444–107 755 879	98 403 034–101 151 364	98 456 293–103 682 084
Kor	13 év 9 hónap	7 év, 5 év	42 év, 38 év, NA	33 év	18 év	15 év	8 év 8 hónap	NA	10 év
Nem	M	M, F	M, M, F	M	F	F	F	F
Értelmi fogyatékosság	Súlyos nyelvi késés	Súlyos nyelvi késés	Határvonal, enyhe-mérsékelt	Enyhe	Mérsékelt	Nyelvi késés	Súlyos nyelvi késés	Súlyos nyelvi késés	Enyhe
Autizmus spektrum zavar	+	+	+	+	+	NA	+	+	+
Súly	NA	>> 97. centile 50. centile,	90.,> 98. centile	98. centile	> 98. centile	> 95. centile	> 95. centile	Túlsúly	Túlsúly
Diszmorf tulajdonságok	NA	+	+	+	+	+	-	NA	-
Szemproblémák	NA	NA	Myopia, asztigmatizmus	Myopia, asztigmatizmus	/	Myopia	/	NA	Hypermetropia
Koraszülött pubertás	NA	NA	-	-	-	-	+	NA	+
Mások	/	Kis ízületi hipermobilitás, makrocefália	/	/	/	/	/	Nagy fájdalom-intolerancia	Bicuspicus aorta szelep

Perifériás szinten a legújabb vizsgálatok kimutatták, hogy a miRNS-ek diszreguláltak az elhízott zsírszövetben [15]. Továbbá az adipogenezis során a miRNS-ek az adipocita differenciálódás felgyorsításával vagy gátlásával szabályozzák a zsírsejtek fejlődését. Ezenkívül a miRNS-ek szabályozhatják az adipogén törzs iránti elkötelezettséget a multipotens őssejtekben, és ezért szabályozhatják a zsírsejtek számát [16].

Az 1p21.3 deléciót hordozó esetek 92 százaléka ASD-vel volt jelen. A miR-137 egy agyban expresszált miRNS [17, 18], amely számos, az agy működéséhez fontos fehérjét kódoló gént szabályoz, és részt vesz a neuropszichiátriai rendellenességek, köztük a skizofrénia patogenezisében [17, 19]. Funkcionális vizsgálatok azt mutatják, hogy a miR-137 részt vesz az idegsejtek differenciálódásának és érésének szabályozásában [20, 21], valamint a szinapszis fejlődésében [22], amelyek mindegyike szerepet játszik az autizmus patogenezisében [20, 23]. Megjegyzendő, hogy a miR-137 gént érintő 1p21.3 deléciót hordozó betegek limfoblasztoid sejtvonalainak csökkent a miR-137 szintje [4]. A miR-137 nagymértékben expresszálódik a hippocampusban, az occipitalis kéregben és a frontális kéregben a humán post mortem szövetekben, valamint az egér agyi készítmények szinaptoszóma frakcióiban, ami további bizonyítékot szolgáltat arra, hogy a miR-137 szerepet játszik az agy szinapszis képződésében fejlesztés [4].

Számos tanulmány vonta be a miRNS-t az autizmusba. Számos miRNS kimutatta az eltérő expressziós szinteket az autista egyének mintáiban az összehasonlított kontrollokhoz képest [24, 25], ami arra utal, hogy a miRNS-ek diszregulációja összefüggésben lehet az autizmussal. Ezenkívül a miR-137 nemrégiben bekapcsolódott az ASD-be egy genomra kiterjedő metaanalízissel, amely öt pszichiátriai rendellenesség (ASD, figyelemhiány-hiperaktivitási rendellenesség, bipoláris rendellenesség, súlyos depressziós rendellenesség és skizofrénia) egyetlen nukleotid polimorfizmus adatait vette figyelembe, és összefüggést talált a mir-137, mind a skizofrénia, mind az ASD között [26].

Végül Devanna és Vernes támogatást nyújtott a miR-137-hez, mint autizmusjelöltnek, megmutatva, hogy a RORa-gént, egy új autizmusjelölt-gént közvetlenül a miR-137 szabályozza, a 3 UTR-t helyspecifikus módon irányítva [27].

Ezért valószínű, hogy az 1p21.3 deléciót hordozó betegeknél az elhízás és az ASD alapvető klinikai jellemzőit egyaránt a miR-137 közvetíti.

Összefoglalva, ezzel a vizsgálattal egy olyan esetet mutatunk be, amely egy új 1p31,3 mikrodeletiót hordoz, és azt javasoljuk, hogy a miRNS miR137 az elhízás, az ASD és az ID fenotípus közvetítője. További vizsgálatok indokolttá teszik annak a molekuláris mechanizmusnak a tisztázását, amellyel a miR-137 közvetíti a fenotípust, mind a központi idegrendszerben, mind a zsírszövetben.

Köszönetnyilvánítás

Köszönjük a betegnek és szüleinek a kedves együttműködést.