A metabolikus társbetegségek és az akut hasnyálmirigy-gyulladásban szenvedő betegek előfordulása, súlyossága és kimenetele közötti összefüggések: elbeszélő áttekintés

1 Hepatológiai Osztály, a Jilin Egyetem első kórháza, Changchun, Kína

Absztrakt

Háttér. A gasztroenterológiai osztályunk munkatársai által kezelt akut hasnyálmirigy-gyulladásban szenvedő betegek populációja magában foglalja az enyhe és önkorlátozott betegségben szenvedőket, a súlyos és halálos kimenetelűekig is. A sikeres kimenetel szempontjából fontos a betegség korai diagnosztizálása, valamint a betegség súlyosságának és kimenetelének pontos előrejelzése, amelyet osztályunk általában lát. A metabolikus társbetegségek (pl. Diabetes mellitus, zsírmáj, elhízás és metabolikus szindróma) számos betegség súlyossága és progressziója szempontjából relevánsak. A felülvizsgálat célja a metabolikus társbetegségek és az akut pancreatitis előfordulása, súlyossága és kimenetele közötti klinikai összefüggések vizsgálata volt.

1. Bemutatkozás

Az akut pancreatitisben (AP) szenvedő betegek tíz-húsz százaléka több szerv meghibásodását tapasztalja [1]; magas a halálozási arány ebben a betegcsoportban. A hasnyálmirigy e gyulladásos betegségének pályája súlyosságától függ. A hasnyálmirigy-gyulladás 2012-ben felülvizsgált atlantai osztályozása a betegséget enyhe, közepes vagy súlyos kategóriákra osztja. A súlyos AP-ben jelentős a halálozás kockázata (akár 40%), a legnagyobb a halálozási kockázat a fertőzött hasnyálmirigy-nekrózisban szenvedő betegeknél [2]. Az AP sikeres kezelését a korlátozott kezelési lehetőségek és a magas mortalitási arányok vitatják. Ezért a lehetséges módosítható kockázati tényezőket még vizsgálják. Az AP leggyakoribb oka az epeelzáródás (az AP-ben szenvedő betegek legfeljebb 60% -a) [3], a túlzott alkoholfogyasztás (30%) [3–5], hiperlipidémia és autoimmun betegség [6].

A krónikus metabolikus társbetegségek, például a zsírmáj (FL), a diabetes mellitus (DM) és a metabolikus szindróma prevalenciájának értékei világszerte emelkedtek. Az akut és kritikus betegségben szenvedő betegek komorbiditása iránti szerepe iránti érdeklődés az elmúlt két évtizedben kialakult [7–10]. 2008-ban világszerte a felnőttek 35% -a volt túlsúlyos és 11% -a elhízott [7]. 1990 óta a DM elterjedése megduplázódott világszerte; 2010-ben 285 millió embernél diagnosztizálták a DM-t, és ezek 90% -ának volt 2-es típusú DM-je az elmúlt három évtizedben [8, 11, 12]. A metabolikus szindróma klinikai megértése megváltozott, mióta először Reaven [13] határozta meg 1988-ban. Ez olyan tényezők kombinációja, amely magában foglalja a DM-t, a hiperglikémiát, a diszlipidémiát, az artériás hipertóniát és a hasi elhízást [14].

A társbetegségeket már régóta felismerték a súlyosság és az eredmény fontos meghatározó tényezőinek. A betegség súlyosságának számos osztályozásába beletartoznak (például az akut fiziológia és a krónikus egészségi állapot értékelése (APACHE) II pontszám) [15]. A metabolikus szindróma különféle betegségekkel jár. A metabolikus szindróma kritériumai és a hasnyálmirigy-megbetegedések közötti összefüggés azonban nem jól ismert [16]. Csak korlátozott számú cikk vizsgálja a metabolikus társbetegségek és a hasnyálmirigy-gyulladás kapcsolatát (1. táblázat).

Jelen áttekintés célja az volt, hogy megvizsgálja az FL, DM és a metabolikus szindróma hatásait az AP kialakulására, súlyosságára és eredményeire.

2. A metabolikus szindróma hatásai

A metabolikus szindrómát olyan állapotfürt jelenléte határozza meg, amely magában foglalja a hiperglikémiát, a diszlipidémiát, a magas vérnyomást és a központi elhízást [9]. A metabolikus szindróma és az AP lefolyása közötti összefüggések vizsgálata korlátozott. Az egyik prospektív kohorszvizsgálat 140 beteg részvételével Szaúd-Arábiában az AP első rohamával az AP nemzetközi diabéteszszövetségének definícióját használta az AP és a metabolikus szindróma kapcsolatának vizsgálata során [16]. A metabolikus szindróma magas prevalenciáját (62,8%) találták AP-s betegek körében, és magas korrelációt mutattak a metabolikus szindróma és az epeúti hasnyálmirigy-gyulladás között férfiaknál és nőknél [17]. Megállapították azonban, hogy a metabolikus szindróma nem befolyásolja jelentősen az AP súlyosságát [16]. A metabolikus szindróma egyes elemeivel együtt jár a fokozott kockázat és az AP súlyosabb lefolyása. A Sawalhi et al. [16], Mikolasevic et al. megállapította, hogy a metabolikus szindrómával nem rendelkező betegek populációihoz képest a metabolikus szindrómás populációknál szignifikánsan nagyobb az érték a közepesen súlyos és súlyos AP előfordulási gyakoriságára [18]. Szükség van a metabolikus szindróma AP kimenetelre gyakorolt hatásainak kutatására nagy, több központú vizsgálatok felhasználásával.

2.1. Elhízottság

A tanulmány eredményei együttesen azt mutatják, hogy az elhízás jelenléte negatív hatással van az AP pályájára [16, 19–24]. Az elhízott betegek nagyobb kockázatot jelentenek a hasnyálmirigy zsíros beszivárgására. A klinikai vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy az elhízás növeli az AP súlyosságát. Ez a megnövekedett súlyosság más szervek szisztémás sérüléséből, helyi hasnyálmirigyhez kapcsolódó szövődményekből vagy mindkettőből adódik; ezek a sérülések és szövődmények megnövekedett halálozási arányt eredményeznek az elhízásban és AP-ban szenvedő betegeknél [25, 26].

Az életkor és az elhízás számos tanulmány szerint könnyen hozzáférhető és negatív prediktív tényezőként szerepel az AP-s betegeknél [27–30]. A korai sokk, a tüdő- és veseelégtelenség megnövekedett kockázata, valamint a hosszabb kórházi tartózkodás összefügg az elhízással [16, 19–24, 31]. De Waele és mtsai. [32] megállapította, hogy AP-ban az elhízás összefügg a betegség súlyosságával, valamint a helyi szövődmények és a halálozás fokozott kockázatával. Hong és mtsai. [33] megállapította, hogy amellett, hogy hozzájárul az AP kialakulásának fokozott kockázatához, az elhízás növeli a rossz prognózis kockázatát az AP-ben szenvedő betegeknél. Sadr-Azodi és mtsai. [20] tanulmány megállapította, hogy a 75,1 és 85,0 cm közötti derékkörfogattal rendelkező egyénekhez képest a 105 cm-nél nagyobb derékkörfogattal rendelkező személyek statisztikailag szignifikánsan kétszeresen növekedtek az AP teljes kockázatában.

A testtömeg-index (BMI) az elhízás mértéke, amely a BMI legalább 30 kg/m 2 [34]. A klinikai vizsgálatok és az állatmodellekkel végzett vizsgálatok néhány eredménye arra utal, hogy a BMI a súlyosabb AP fokozott kockázatával jár együtt [35]. A 179 AP eset svéd kohorszát vizsgáló kutatók nem szignifikáns pozitív tendenciát találtak a BMI és az AP kockázat között [36]. Egy akut vagy krónikus hasnyálmirigy-gyulladásban szenvedő idős nők amerikai kohorszának vizsgálata (660 eset) pozitív összefüggést tárt fel a BMI és az AP között [37]. Többváltozós elemzés segítségével Li és mtsai. megállapította, hogy a magasabb BMI függetlenül összefügg az akut vesekárosodás, az akut respirációs distressz szindróma és a mélyvénás trombózis fokozott kockázatával [38]. Metanalízis (739 eset), Martinez és mtsai. [39] feltárta, hogy az elhízás (BMI ≥30 kg/m 2) statisztikailag szignifikáns kockázati tényező az AP súlyossága szempontjából.

Új bizonyítékok arra utalnak, hogy elhízási paradoxon van jelen AP-ban szenvedő betegeknél. Az elhízás nélküli betegekkel összehasonlítva az elhízás és az előrejelzett súlyos AP, valamint a központi zsírbetegség nélküli betegek jobb eredményeket érhetnek el [40]. Ezért az elhízás nem mindig független előrejelzője a halálozásnak és a szervi elégtelenségnek AP-ban szenvedő betegeknél. Azt, hogy az elhízás bekapcsolása a pontozási rendszerekbe a súlyosság jobb előrejelzését eredményezi-e, még meg kell határozni.

A mechanizmusok, amelyek révén az elhízás növeli az AP súlyosságát, nem világosak. Az egyik hipotézis azt feltételezi, hogy krónikus gyulladás társul a zsírszövettel, amely gyulladásgátló citokineket szabadít fel. Ennek eredményeként az elhízott egyéneknek nagyobb az életmóddal összefüggő légzési problémák és krónikus betegségek kockázata [35, 41]. A második hipotézis szerint az elhízással küzdő betegeknél a hasnyálmirigyhez kapcsolódó alacsony szintű gyulladás fokozódik és még nagyobb gyulladásos reakcióvá válik, amikor AP bekövetkezik. Az intra- és peri-pancreas zsírszövet gyulladása fontos része az AP patofiziológiájának. Mivel az elhízott betegeknél nagyobb a hasnyálmirigy zsírtartalma, az ebből eredő gyulladás súlyosabb.

A javasolt harmadik mechanizmus összefügg az elhízott betegeknél előforduló FL-vel. Az FL negatívan befolyásolja a gyulladásos mediátorok májhoz társuló méregtelenítését az AP alatt. A negyedik lehetséges mechanizmusban az elhízás a hasnyálmirigyen kívüli szövődmények (pl. Veseelégtelenség, sokk, légzési elégtelenség és halálos kimenetel) fokozott kockázatával jár együtt [42, 43]. Az ötödik javasolt mechanizmus szerint az elhízás az immunválasz intenzívebbé válásával és ezt követően súlyosabb hasnyálmirigy-károsodással járhat. Súlyossági pontozási rendszert (APACH-O) javasoltak Papachristou és munkatársai. [44], amely magában foglalja az elhízást, mint az AP kimenetelének független előrejelzőjét. Ezek a kutatók azt javasolták, hogy az elhízás az AP súlyosságának növekedésével jár a sérüléssel szembeni immunválasz felerősítése révén. Végül az intraabdominális nyomás jellemzően megnő az elhízásban szenvedő betegeknél. Ez a nyomásnövekedés a tüdő szellőztetésének/perfúziójának eltérését eredményezi, mivel a rekeszizom megemelkedik. Amikor olyan szisztémás gyulladásos állapot van jelen, mint AP, a hatás még súlyosabb lesz, és a hasnyálmirigy oxigénellátásának csökkenését és a meglévő sérülés fokozását eredményezheti [31].

2.2. Hyperlipidemia

Az epekövek (legfeljebb 60%) [3] és az alkohol (30%) [3–5] után a hiperlipidémia (beleértve a chilomicronemiát is) az AP harmadik leggyakoribb oka; a hiperlipidémia az AP eseteinek 4–10% -át teszi ki világszerte [45]. A tanulmányi eredmények azonban azt mutatják, hogy Kínában a hipertrigliceridémia az AP második fő oka [46, 47]. Az előfordulási értékek 2003-ban 12,3% -ot [48], 2007-ben 18,1% -ot [49] és 2013-ban 25,6% -ot értek el [46]. Ezek az értékek sokkal magasabbak, mint a nyugati országokban. A súlyos hipertrigliceridémia az összes AP-eset 1-7% -át teszi ki. Primer vagy szekunder hiperlipidémiában szenvedő betegeknél a trigliceridek magas keringő koncentrációja az AP fokozott kockázatával jár [45].

Magas triglicerid koncentrációt találtak különböző etiológiájú AP esetekben. Ezért a hiperlipidémia valószínűleg az AP kialakulásának elsődleges kiváltója és egy epiphenomenon [50, 51]. A szérum triglicerid koncentráció és az AP teljes kockázata közötti összefüggés kiigazított kockázati aránya 1,21/1 mmol/l triglicerid növekmény [52]. Kota és mtsai. megállapította, hogy az omega-3 zsírsavakat tartalmazó étrend és a fibrátok használata a leghatékonyabb kezelés hiperlipidémiás és AP betegeknél [53]. A súlyos hipertrigliceridémia inzulin és dextróz infúzióval is kezelhető, amelyek aktiválhatják vagy előidézhetik a lipoprotein lipáz enzim felszabadulását [54, 55]. Anderson et al. [56] és Charlesworth és mtsai. [51] vizsgálatok azt mutatták, hogy a szérum triglicerid koncentrációjának csökkenése

) [71]. Wu és mtsai. megvizsgálta a NAFLD hatását az AP súlyosságára. Megállapították, hogy a nonNAFLD csoporthoz képest a NAFLD klinikailag releváns hatást gyakorol az AP súlyosságára; az eredmények arra utaltak, hogy a NAFLD jelenléte korai előrejelző tényező lehet a kimenetelre AP-ban szenvedő betegeknél [1]. Yoon és mtsai. megállapította, hogy az AP-s és FL nélküli betegeknél az FL-ben és AP-ben szenvedő betegeknél súlyosabb klinikai betegség jellemzői voltak (például magasabb a helyi szövődmények, a tartós szervelégtelenség és a mortalitás). Az zavaró változók (pl. Életkor, BMI, AP oka) kiigazítása után is az FL statisztikailag szignifikáns kockázati tényező a súlyos betegség lefolyásában [70]. Hou és munkatársai által végzett metaanalízis eredményei. az FL prognosztikai hatásának vizsgálata az AP prognózisára azt sugallta, hogy az FL függetlenül összefügg a betegség súlyos klinikai lefolyásával [72]. Magasabb mortalitást találtak az FL-vel összefüggő AP csoportban, mint a nem FL-hez kapcsolódó AP csoport, és nagyobb volt a szisztémás gyulladásos válasz szindróma és a helyi szövődmények kockázata.

Azt, hogy az FL hogyan növeli a hasnyálmirigy-gyulladás súlyosságát, még meg kell határozni. Az FL-ben szenvedő betegek populációiban gyakran nagyobb az elhízás [1] és a hiperlipidémia. A patogenezist, amelyen keresztül az elhízás és a hiperlipidémia AP-hoz vezet, fentebb tárgyaltuk.

A gyulladásos faktor reakciója könnyen kialakulhat az elhízásban szenvedő betegeknél bekövetkező krónikus gyulladásos folyamatban. Gyulladásos betegségként az FL a krónikus szisztémás gyulladást is elősegíti [73–75], és valószínűleg súlyosbítja az AP súlyosságát. A szérum C-reaktív fehérje szint emelkedése, amely FL-ben szenvedő betegeknél jelentkezik, arra utal, hogy ez a krónikus gyulladásos folyamat bekövetkezik [70, 76, 77], és FL-ben szenvedő betegek krónikus gyulladáscsökkentő állapota növelheti az AP lefolyásának súlyosságát [72 ].

A szérum csökkenése Alfa-1-antitripszin szint a gyulladás túlzott aktiválódásához vezethet. Alfa-1-antitripszin jelentős gyulladáscsökkentő tulajdonságokkal rendelkezik, mert a gyulladásos sejtek széles körét érinti (például neutrofileket, monocitákat, makrofágokat és hízósejteket). Patkány és humán AP modellek eredményei azt mutatják, hogy a máj steatosis depressziós Alfa-1-antitripszin szintek [78].

A Kupffer-sejtek a májban található makrofágok. A máj teljes makrofágszámának körülbelül 70% -a Kupffer-sejt. Fontos szerepük van az AP patogenezisében számos gyulladásos tényező felszabadulásán keresztül [76]. Az FL során a Kupffer-sejtek gyulladásos tényezők felszabadulása nagymértékben megnő. Az FL-t gyakran kíséri hiperlipidémia is, amely szabad gyökök felhalmozódását, a mikrocirkuláció megzavarását, oxidatív stresszt és acináris nekrózist indukálhat AP-ban szenvedő betegeknél [79–81].

Egy nemrégiben készült tanulmány eredményei szerint a PPARα szignalizációs és zsírsav lebontási útvonalak vesznek részt az AP és FL betegeknél (APFL) bekövetkező kóros folyamatokban. Ez az eredmény arra utal, hogy az FL ezen utakon keresztül növelheti a hasnyálmirigy-gyulladás súlyosságát [82]. A NAFLD-betegeknél gyakran fokozódnak a rendellenességek Adipokine (például., CPR, IL-6, leptin) szintjét és csökkentse Adiponektin szintek. Ezek a változások növelik a szisztémás gyulladásos válasz szindróma kockázatát [77].

4. A Diabetes Mellitus hatásai

Néhány tanulmány megvizsgálta a már meglévő DM hatását az AP kimenetelére [42, 83–89]. A DM befolyásolhatja az AP lefolyását [87–89]. Pang és mtsai. megállapította, hogy az AP kockázata megközelítőleg 30% -kal nagyobb a cukorbetegeknél. Ez a megállapítás összhangban áll öt rekord-összekapcsolási vizsgálat eredményeivel, amelyek összesen 6524 AP-esetet tartalmaztak [61, 90–96]. Egy nagy prospektív kohorsz vizsgálat segítségével Nogaard és mtsai. [89] megállapította, hogy a DM egy statisztikailag szignifikáns tényező, amely összefüggésben van az AP-s betegek halálozásával (

). Közel 57 000 AP-ben szenvedő, nagy, retrospektív kohorszvizsgálat során kiderült, hogy a DM-ben szenvedő betegeknél nagyobb a súlyos AP kockázata, mint a DM nélküli párokkal (OR 1,21, 95% CI 1,16–1,26), 58% -kal magasabb az ICU felvétel kockázata, és 30% -kal nagyobb a helyi szövődmények kockázata [87]. Ugyanez a tanulmány azonban azt is megállapította, hogy a súlyos AP ezen megnövekedett kockázatának ellenére a DM-ben és AP-ben szenvedő betegeknél alacsonyabb a halálozás kockázata, mint a DM nélküli betegeknél (OR 0,77, 95% CI 0,65–0,91). Ez a megállapítás hasonló egy másik retrospektív kohorszvizsgálathoz, amely azt találta, hogy bár a tartózkodás hossza szignifikánsan hosszabb a már meglévő DM-ben szenvedő betegeknél, mint a DM nélküli betegeknél (medián 5 vs. 4 d,

), egy többváltozós elemzés eredményei azt mutatták, hogy az AP vagy a kórházi halálozás súlyossága nem különbözik szignifikánsan a DM-vel és anélkül szenvedők között [88].

A mechanizmusok részleteit, amelyek révén a DM befolyásolja az AP-ben szenvedő betegek kimenetelét, még nem határozták meg. Javasolták, hogy mivel a cukorbetegségben szenvedő betegek valószínűleg magas társbetegséggel járnak (némelyikük AP etiológiával, például hipertrigliceridémiával és elhízással jár együtt), ezért gyengébb tartalékokkal rendelkeznek az akut betegségre adott válaszra és megnő a megbetegedések kockázata. súlyosság és halálozás [87, 88].

Összefoglalva, azok a tanulmányok, amelyek a DM hatását vizsgálták AP-s betegek kimenetelére, ellentmondásos bizonyítékokat szolgáltattak. Ez részben az alkalmazott vizsgálati terveknek (retrospektív kohorsz) köszönhető, amelyek megakadályozzák a cukorbetegség hatásainak önmagában történő elkülönítését és a zavaró változók ellenőrzését. Mivel a klinikai vizsgálatok eredményei változatosak, további kutatásokra van szükség a DM tényleges hatásainak meghatározásához AP-s betegek kimenetelére.

5. Következtetés

A felülvizsgálat eredményei azt mutatják, hogy az FL rosszabb eredménnyel jár AP-ban szenvedő betegeknél, beleértve a súlyos AP fokozott kockázatát, az emelkedett szisztémás gyulladásos választ és a megnövekedett halálozási kockázatot. Az elhízás megoszlását és mértékét szintén fontos figyelembe venni, amikor megjósoljuk az elhízás AP-s kimenetelre gyakorolt hatását. A DM és a metabolikus szindróma, különösen az elhízás és a hiperlipidémia szintén hátrányosan befolyásolja az AP lefolyását. Több kutatásra van szükség, amelynek tartalmaznia kell más anyagcsere-tényezők hatásainak elkülönítését és a zavaró változók hatásainak ellenőrzését.

Az ezen asszociációk mögött álló mechanizmusok bizonyítékai korlátozottak, és további munkára van szükség annak a részletes mechanizmusnak a meghatározásához, amelyen keresztül az elhízás, a DM, a metabolikus szindróma és más társbetegségek összefüggenek és befolyásolják az AP-ben szenvedő betegek kimenetelét. Ez a felülvizsgálat meghatározta azokat a lehetséges mechanizmusokat, amelyek révén az elhízás és más metabolikus társbetegségek befolyásolják a gyulladásos reakciót az AP során. További vizsgálatok a Adipokinek és Citokinek indokolt. Az egy vagy több társbetegségben szenvedő betegeknél valamikor valószínűleg akut ellátásra lesz szükség. A társbetegségek jelenléte növeli az ellátás bonyolultságát. Ezért rendkívül fontos annak megértése, hogy a krónikus társbetegségek hogyan befolyásolják a betegség lefolyását és kimenetelét, mivel ezek a társbetegségek világszerte növekszik. A nagyszabású, jól megtervezett tanulmányok alkalmazásának a krónikus társbetegségek klinikailag jelentős kimenetelére gyakorolt hatásainak meghatározására a kutatás egyik prioritása kell, hogy legyen.

Adatok elérhetősége

A tanulmány megállapításainak alátámasztására felhasznált adatokat Pujun Gao szolgáltatta licenc alapján, ezért nem szabadon hozzáférhetővé tenni. Ezen adatokhoz való hozzáférés iránti kérelmeket a Pujun Gao címre kell benyújtani ([email protected]).

Összeférhetetlenség

A szerzők kijelentik, hogy nincsenek összeférhetetlenségük.

Finanszírozás

Ezt a tanulmányt Jilin tartomány tudományos és technológiai fejlesztési programja támogatta. 20190103079JH és a Jilini Egyetem Első Kórházának Ifjúságfejlesztési Alapítványa. JDYY102019004.