Leptinrezisztencia: predipozáló tényező a diéta okozta elhízás esetén

Absztrakt

leptin, az elhízás gén terméke (vagy ob gén) (68), az etetés és az energiafelhasználás kulcsfontosságú szabályozója (14). Ezt az adipocita eredetű hormont egykor elhízás elleni szerként hirdették meg. Míg a leptin hatékony egyéneknél, akiknél veleszületett leptinhiány (17) vagy lipodystrophia (45, 46) van, monoterápiaként a leptin csalódást okozott emberekben és rágcsálókban, akiknél általános elhízás, vagyis normális körülmények között megemelkedett szérum leptinnel járó elhízás genetikai háttér (23, 30, 65). A leptin termelése arányosan növekszik az adipozitással, és a leptin szintje magas a rágcsálók és az étrend által kiváltott vagy felnőttkori elhízás modelljeiben. Mégis, a megnövekedett leptin nem képes korlátozni az elhízás előrehaladását (22, 23, 30, 34, 65). Ezt a látszólagos leptin hatástalanságot leptin rezisztenciának nevezik.

A leptinrezisztencia fogalma különböző értelmezéseket varázsol, és összetett jellege többféle definíciónak ad helyet. A leptin-rezisztencia a legáltalánosabb fogalmak szerint a megemelkedett keringő leptin sikertelensége a közös elhízás csökkentésében. Ennek az ellenállásnak oka lehet az, hogy a leptin nem képes eljutni az agy célhelyeihez (perifériásan beadott leptinnel szembeni rezisztencia) (4) és/vagy károsodott sejtválasz a kiválasztott idegsejteken belül meghatározott agyi régiókban (központi leptin-rezisztencia) (15, 42, 43 ). Rágcsálóknál gyakran megjegyzik a leptinrezisztenciát, mint a periférián vagy központilag bevezetett exogén leptinre adott anorektikus válasz csökkent érzékenységét.

Kiterjedt kutatási erőfeszítéseket tettek a leptin-rezisztencia okainak, jellemzőinek és metabolikus következményeinek vizsgálatára. Ez az áttekintés összefoglal néhány friss adatot és bizonyítékot, amelyek azt állítják, hogy a leptin monoterápia önmagában egy sikertelen stratégia az elhízás kezelésére, és hogy a leptin-rezisztencia hajlamosító tényező az étrend okozta elhízás (DIO) számára.

A leptinrezisztencia állatmodelljei

Leptin rezisztencia DIO állatokban

A leptin rezisztencia a DIO fémjelzi. A rágcsálók általában elhíznak, ha HF-étrendet táplálnak, és az étrend által kiváltott leptinrezisztencia időbeli fejlődése a rágcsáló fajtájától és törzsétől függ (22, 35, 64). Az elhízott rágcsálók megnövekedett leptinszinttel rendelkeznek, de tompítják a leptin érzékenységet. Kezdetben kialakul a rezisztencia a perifériás leptin beadásával szemben, de a HF folyamatos táplálása végül központi leptin rezisztenciát vált ki (13, 35, 64). A leptin-rezisztens patkányok csökkent leptin transzportot mutatnak a BBB-n (4), csökkent jelátalakító és transzkripciós protein 3 (STAT3) foszforiláció és aktivátor és P-STAT3 transzkripciós kötőkapacitás csökkenését mutatják (13), és a hipotalamusz bizonyos területein megrongálódott melanokortin felszabadulás ( 15.) Ez a leptin-rezisztencia feltehetően visszafordítható, ha a HF-étrendet visszavonják (65).

Leptin-rezisztencia öregedő állatokban

Az életkorral összefüggő leptinrezisztencia egy perifériás és egy központi komponensből is áll (69). A fiatal patkányok robusztusabban reagálnak a perifériás vagy a központi leptin beadására, mint az idősek (26), de a központi leptin infúzióra adott válaszok idősebbek a perifériás infúziót követően megfigyelt minimális válaszokkal összehasonlítva (26, 51, 52).

Leptin-indukált leptin-rezisztencia fiatal sovány állatokban

Emberekben az emelkedett szérum leptin megjósolja a metabolikus szindróma későbbi kialakulását 5 és 10 év múlva (20), és a leptin CSF-szintjét az emberek elhízása növeli, annak ellenére, hogy a CSF és a perifériás leptin aránya csökken (10). A megnövekedett centrális leptin fiziológiai jelentősége azonban továbbra sem tisztázott. Elképzelhető, hogy a CSF leptinszintje az általános elhízásban abnormálisan magas lehet a perifériás hiperleptinémia miatt, és hozzájárulhat az étrend által kiváltott központi leptinrezisztenciához, vagy ezek a szintek valójában nem elegendők a leptin transzportjának hibája miatt a DIO-val kapcsolatban.

A leírt leptin-kezelés számos példája, legyen szó transzgénikus, farmakológiai leptin-beadásról vagy központi leptin-génterápiáról, nem rendelkezhet természetesen előforduló fiziológiai és/vagy kóros párjával; ennek ellenére értékes kutatási eszközöket kínálnak a leptin vagy a hyperleptinemia önmagában betöltött szerepének tanulmányozására a homeosztázis szabályozásában. Ezenfelül a különféle vizsgálatok eredményei bemutatják a leptin által kiváltott leptin rezisztencia általános jelenségét, és hangsúlyozzák a leptin monoterápia elhízás elleni küzdelmében történő felhasználásának végső kudarcát.

Diétás fruktóz és leptin rezisztencia

A leptin rezisztencia hajlamosítja a rágcsálókat a DIO-ra

A keringő leptin normális endogén szintjét mutató állatoknál egyértelmű, hogy a leptin terápia, legyen az beadás vagy túlzott expresszió, kezdetben súly- és zsírvesztést vált ki, de végül ezek az állatok visszanyerik a lefogyott súlyt és az adipozitást, és elérik a testtömeg paritását a kontroll társaikkal. A megszerzett leptinrezisztencia jelenléte ellenére a leptin által kiváltott, leptin-rezisztens állatok testtömege soha nem haladja meg a kontroll állatokét. Ezekben az állatokban a leptin-kiegészítés nélkül elfogyasztott chow-étrend valószínűleg homeosztatikus kalóriaigényt jelent a természetes növekedéshez (kevés ösztönző ösztönzéssel). Úgy tűnik, hogy a növekedéssel összefüggő testtömeget az állatok szigorúan védik, annak ellenére, hogy az exogén leptin kezelés miatt a negatív energiamérleg átmeneti időszaka fennáll. Ezek a megfigyelések összhangban vannak az úgynevezett „adipozitás (súly) alapérték” elmélettel (29, 33), amelyben az állatok hevesen védik az adipozitás (vagy testtömeg) előre meghatározott szintjét, feltehetően a túlélés kritikus immun- és reproduktív funkcióinak biztosítása érdekében. . A megszerzett leptin-indukált leptin-rezisztencia úgy tűnik, hogy „nyugalmi állapotban van” a chow-val etetett állatokban, amennyiben további anyagcsere-kihívások nem kerülnek egymásra.

HF-étrendnek való kitettség esetén azonban más kép rajzolódik ki: a leptin-rezisztens állatok súlya és zsírosodása megnövekedett, összehasonlítva a megfelelő HF-vel táplált, nem leptin-rezisztens kontrollokkal. Valójában az összes leptin által kiváltott, idősebb és fruktózzal táplált leptin-rezisztens állat rosszabbul nézett ki a HF-expozícióval szemben.

Leptin-indukált, leptin-rezisztens modellünkben a fiatal sovány patkányokban 94 napos centrális rAAV-leptin génterápiát követően leptinrezisztencia alakult ki (54). HF diétára váltáskor az rAAV-leptinnel kezelt, HF-vel táplált patkányok 36% -kal nagyobb kalóriamennyiséget fogyasztottak, lényegesen nehezebbek voltak (1. ábraA), és 26% -kal több zsigeri zsír gyűlt össze a HF-vel táplált leptin-érzékeny kontrollokhoz képest. Ezért a megszerzett leptin-rezisztencia hajlamosítja ezeket a patkányokat a DIO-ra. Hasonló eredményt fedeztek fel azok a transzgénikus egerek, amelyek a zsírszövetben túlexpresszálták az emberi leptint. A karcsúbb transzgénikus egerek jelentősen nagyobb testtömeget és zsírbőséget nyertek egy HF-diéta során, mint a vad típusú kontrollegerek (44).

1. ábra.A: testtömeg-növekedés magas zsírtartalmú (HF) étrend után patkányokon, amelyeket 94 napig kezeltek kontroll vektorral vagy rAAV-leptinnel, összehasonlítva a chow-vel táplált patkányokkal, amelyeket előkezeltek kontroll vektorral. Az értékek 8 patkány/csoport átlaga ± SE. Bizonyos esetekben az SE sávok kisebbek, mint az adatpont mérete (P

Hasonló forgatókönyv fordult elő idős leptin-rezisztens patkányoknál. Például a 30 hónapos F344xBN patkányok több kalóriát fogyasztottak és nagyobb súlygyarapodást mutattak a fiatal sovány patkányokhoz képest, HF étrenden (1. ábraB) (26), ami az életkorral összefüggő leptinrezisztenciával kapcsolatos fokozott érzékenységet jelzi az étrendi elhízás iránt.

A krónikus fruktózfogyasztás egyedülálló esetben a patkányok leptinrezisztenciát fejlesztettek ki annak ellenére, hogy az összes többi metabolikus marker normális volt, kivéve a megnövekedett szérum triglicerid szintet (62). Nem volt bizonyíték az elhízásra, amíg egy ezt követő 2 hét hosszú HF-fertőzést nem alkalmaztak. A fruktóznak kitett patkányok több kalóriát fogyasztottak, nagyobb testtömeget és megnövekedett zsírtartalmat mutattak, mint a fruktózmentes étrendnek előzetesen kitett etetett patkányok (1. ábra).C). Ez a leptin-rezisztencia hasonlít a leptin-indukálta leptin-rezisztenciához, mivel a súlygyarapodás elkerülhető volt, hacsak nem biztosított HF-étrend.

A folyamatos, nagy energiájú étrend jelenléte bonyolítja a DIO leptinrezisztencia modellt. Itt írjuk le a leptin reagálóképességének két aspektusát: a HF-etetés előtt és a HF-diéta fogyasztása után. Az előbbi vonatkozásában az étrendre hajlamos patkányok esete fordul elő, amelyek gyors súlygyarapodást mutatnak a HF táplálásával. Ezeknek a patkányoknak a HF-etetés előtt csökkent a leptinre adott válasza, és feltehetően ez a leptin-rezisztencia hajlamosítja a patkányokat táplálkozási elhízásra (31). Ezzel szemben azoknak a patkányoknak, amelyek étrend-rezisztensek, a HF-etetés előtt a leptinre adott válaszok nagyobbak, ami arra utal, hogy a leptin-érzékenység véd a DIO ellen. Ezek az adatok alátámasztják azt az elképzelést, hogy a leptinrezisztencia hajlamosít a DIO-ra.

HF vagy HF, cukor és só kombinációjának táplálása terhesség alatt (nyugati étrend) beszámoltak arról, hogy utódaiknak későbbi elhízás alakult ki (5, 38). Bár a leptinrezisztenciát ezekben a vizsgálatokban nem vizsgálták, a HF diéta fogyasztása terhesség, laktáció vagy utószoptatás alatt hiperleptinémiát eredményezett, ami feltételezett leptinrezisztens állapotra utal. Ezek a tények látszólag azt sugallják, hogy az anyai/szülői leptin-rezisztencia fontos tényező lehet az elhízásra hajlamosító utódokban.

Míg a kérdés, hogy a DIO-val összefüggő leptin-rezisztencia másodlagos vagy ok-e az elhízás szempontjából, nem megoldott, új kérdés merül fel: fenntartja-e és/vagy rontja-e az elhízást ez a leptin-rezisztencia? Jelenleg kevés információ áll rendelkezésre ennek az aggodalomnak a kezelésére. Legutóbbi tanulmányaink egyike nyomokat adhat. Az étrend által kiváltott elhízott patkányokat (5 mo HF táplált) központi rAAV-leptin génterápiának vetettük alá; átmeneti, enyhe étvágytalansággal és súlycsökkenéssel reagáltak, ami részleges, de nem teljes leptin-rezisztens állapotot tükröz (61). A lefogyott testsúlyt 14 nap alatt sikerült visszanyerni. Azonban a leptin-terápia folytatásával a súlygyarapodás HF-mediált növekedésének pályája kétszeresére nőtt a rAAV-leptinnel kezelteknél a HF-kontroll állatokhoz képest (1. ábraD). Így a központi leptin terápia patkányokban, akiknél a táplálék elhízott, nyilvánvalóan felgyorsította az étrend okozta súlygyarapodást. Értelmezzük ezeket a megállapításokat annak jelzésére, hogy a részben leptin-rezisztens DIO patkányok meglehetősen gyorsan kifejlesztették a teljes leptin által kiváltott leptin rezisztenciát, ami kiváltotta a megnövekedett súlygyarapodást a folyamatos HF táplálkozás hatására. További állítás az lenne, hogy a leptin által kiváltott rezisztencia rontja az étrendi elhízást.

A farmakológiai leptin-terápia vagy a központi leptin túlzott expressziója által kiváltott leptinrezisztencia fiziológiai jelentősége még vizsgálandó, de az ilyen szerzett leptin-rezisztenciával rendelkező állatok, valamint az étrend által kiváltott vagy életkorral összefüggő leptin-rezisztenciával rendelkező állatok mind nem képesek megfelelően kezelni szabályozza az energiamérleget, amikor HF étrenddel küzdenek. A leptin rezisztencia együttesen hajlamosító tényező a DIO számára. Éppen ellenkezőleg, a leptinérzékenység növelése (ezáltal a leptinrezisztencia csillapítása) a leptinjelző események gátló tényezőinek genetikai megbontása révén csökkenti a testtömeget és véd a DIO ellen (7, 25, 40). Úgy tűnik, hogy ezek a megállapítások megalapozzák a leptinrezisztencia fiziológiai jelentőségét az elhízásban, különösen a HF-etetés összefüggésében.

Betekintés egy Leptin antagonistától

A leptin-rezisztencia a leptin-receptor csökkent aktivitásával jár.

Leptin receptor blokád.

A leptin antagonista in vivo hatását először fiatal, sovány F344xBN patkányainknál jellemeztük chow étrenden (67). A leptin központi adagolása és a leptin antagonista növekvő dózisa egyidejűleg a leptin által kiváltott hipotalamusz STAT3 foszforilációjának dózisfüggő gátlását tárta fel. Egyedül a leptin-antagonista 7 napos infúziója növelte az élelmiszer-bevitelt és a súlygyarapodást (67). Amikor exogén leptin jelenlétében adják be az infúzió során, a leptin antagonista blokkolta a leptin által közvetített anorexiás hatásokat és a testtömeg csökkenést, valamint a barna zsírszövet UCP1 fehérje és a hypothalamus STAT3 foszforiláció növekedését. Bár a hosszú távú antagonista infúzió nem praktikus, ha ezt a bravúrt megvalósítják, a zsírtömeg és a testtömeg fokozatos felhalmozódására és az esetleges elhízásra számítunk. Egy másik csoport ugyanazt a leptin-antagonista fehérjét is hasznosnak találta a korai posztnatális leptin-rendellenesség hosszú távú leptin-érzékenységre és metabolikus fenotípusra gyakorolt hatásainak vizsgálatához (1).

Ezután a leptin antagonistát alkalmaztuk, hogy betekintést nyerjünk a leptin rezisztencia, a leptin receptor aktivitás és az anyagcsere eredmények közötti kapcsolatba. A sovány patkányokban a centrális leptin rezisztenciát rAAV-leptin vektor szállítás által közvetített krónikus leptin túlexpresszió indukálta (55). Nál nél 153. nap, Az rAAV-leptint és az rAAV-kontroll patkányokat 14 napig központilag kaptuk vivőanyagként vagy patkány leptin antagonistájaként (55). A táplálékfelvétel, a testtömeg, az adipozitás és a barna zsírszövet UCP1 mRNS expressziója nőtt az antagonista infúzióval a kontrollokban, de csak marginálisan emelkedett az rAAV-leptin patkányokban (55). Az antagonista kezelésre adott szignifikáns fiziológiai válaszok hiánya a leptin-receptor centrális rezisztenciát kísérő csökkenő leptin-receptor aktivitását jelzi, és rezonál azzal a felfogással, hogy a leptin-rezisztencia mögött a hibás leptin-receptor funkció áll.

A leptin antagonista feltárta a leptin receptor aktivitásának szerepét a hedonikus HF fogyasztásban is (67). Amikor a patkányoknak 7 napig HF-étrendet (60% kcal zsírban) adtak az antagonista (25 μg/nap, oldalsó kamrai infúzió) vagy vivőanyag jelenlétében, és összehasonlították őket vivőanyaggal infúzióban levő chow-táplált kontroll patkányokkal, mindkét HF csoport napi kalóriabevitele elérte a csúcsot 2. nap. A HF által kiváltott kalória hiperfágia azonban normalizálódott egy izokalorikus szintre, rendszeres 7. nap a hordozóval infúzióban lévő HF csoportban, míg a hiperfágia a HF antagonistával infúzióban maradt csoportban maradt (2. ábraA). Ezenkívül a HF által közvetített súlygyarapodást a leptin antagonista kezelés fokozta (2. ábraB). Ezek az eredmények az endogén leptin vagy a leptin receptor aktivitásának fontos gátló funkcióját jelzik a hedonikus táplálás ellenszabályozásában (az étkezési viselkedés jutalom szempontja).

2. ábra.Napi kalóriabevitel (A) és a testtömeg-növekedés (B) HF-vel táplált patkányokban 7 napos antagonista (25 μg/nap) vagy vivőanyag-infúziót követően, és chow-táplált patkányokban vivőanyag-infúziót követően. Az antagonista vagy vivőanyag-infúzió és a HF-etetés a 0. nap. Az értékek 9 antagonista/HF, 8 kontroll/HF és 8 kontroll/chow patkány átlagértékei ± SE. Az étkezési adatokat napi kalóriabevitelben fejezzük ki, 3,10 kcal/g chow és 5,24 kcal/g HF étrend alapján. A kalóriabevitel és a testtömeg jelentősen különbözött az antagonista/HF és a kontroll/HF között 1. nap (P

Submaximalis krónikus leptin receptor blokád.

Perspektíva és jelentőség

Ez az áttekintés a leptinrezisztencia számos modelljét és a leptinrezisztencia szerepét vizsgálta az étrendi elhízásra való hajlamban. Csak néhány leptin-rezisztencia modell (leptin antagonista blokád és idős elhízott patkányok) fokozott súly- és zsírgyarapodást mutat chow-étrenden, míg az összes tárgyalt modell elhízást mutat HF-diéta jelenlétében. Így úgy tűnik, hogy a leptin-rezisztencia megerősíti a „jutalomevést”, amely meghaladja a kalória-energiaigényt. Az ízletes ételek túlfogyasztása közvetíthető a jutalom áramkörének aktiválásával, amely magában foglalja az opioidokat és a dopamint, vagy az ízletes étrend telítettségét közvetítő út (vagy utak) károsodását (16).

Feltételezett forgatókönyv szerint, amikor a leptin receptor aktivitása a hipotalamusz homeosztatikus agyi áramkörében egy küszöbérték alá esik, az elhízás az étrend összetételétől függetlenül előfordulhat, míg az agy jutalom áramkörén belüli specifikus hibák növelhetik a hajlamot a HF által kiváltott elhízásra. Ilyen spekulációval, ha a leptin által kiváltott leptin-rezisztencia differenciálisan károsítja az élelmiszer-fogyasztás jutalomtulajdonságaiban részt vevő leptin-receptorokat, szemben az állatokkal kapcsolatos kalória-szükséglet homeosztatikus szabályozásában részt vevőkkel, akkor a rezisztencia korábbi aspektusának következményei csak a HF diéta bevezetésével derülne ki. A HF által kiváltott hyperphagia általában átmeneti, ami azt jelzi, hogy a csökkent energiafogyasztás és/vagy a megnövekedett élelmiszer-hatékonyság további valószínű mechanizmusok a hosszú távú leptin-rezisztencia által közvetített elhízás mögött. Ezeket az ötleteket még tesztelni kell.

A DIO modell összetett, és a leptinrezisztencia és az ilyen típusú elhízás kialakulása közötti kapcsolat nem világos. A táplálkozásra hajlamos állatok adatai arra utalnak, hogy a hiányzó leptin receptor szignálozás (azaz bizonyos fokú leptinrezisztencia) lehetséges ok-okozati szerepet játszik az állatok HF-indukálta elhízásra való hajlamában (31). Ezenkívül a krónikus leptin kezelés DIO patkányokban súlyosbítja a HF által kiváltott elhízást [ábra. 1D; (61)], egy megfigyelés, amely a homeosztatikus táplálás helyett a motivációs étkezés ellenszabályozásának preferenciális zavarát vonja maga után. Végleges bizonyítékok hiányában a leptinrezisztencia étrendi elhízásra gyakorolt lehetséges hatásainak jelenlegi vitája továbbra is spekulatív és valószínűleg túl leegyszerűsített, és további vizsgálatok indokolttá válnak. Az előttünk álló törekvés a leptin-rezisztenciát kiváltó tényezők, ennek az ellenállásnak a hedonikus táplálásban és a pozitív energiamérleghez való alkalmazkodásban játszott szerepének tisztázása az elhízás kialakulásával összefüggésben, és ami még fontosabb, hogy a leptin-válaszok helyreállítása a szelektív agyterületeken megfordítja-e a DIO-t.

A mai társadalomban, ahol túl sok a könnyen hozzáférhető, magas kalóriatartalmú étel, valószínűleg a leptin rezisztencia érvényesül. Amint a leptin-rezisztencia érvényesül, a nagy sűrűségű ételek minden egyes további expozíciója fokozhatja az étrendi súlygyarapodást, és ördögi spirált okozhat a növekvő elhízás szempontjából. A folyamatosan öröklődő elhízáshoz kapcsolódó, kiszámítható pusztító anyagcsere-következmények megalapozzák a leptin-rezisztencia rejtélyének megfejtésének fontosságát mind az elhízás megelőzése, mind pedig az elhízás érdekében.

Ezt a munkát az Országos Egészségügyi Intézet és a Veteránügyi Minisztérium Orvosi Kutatási Szolgálata támogatta.

A tanulmányok fő munkatársai Michael Matheny, Jiejing Zhang, Melanie Judge, Alexandra Shapiro, Jared Wilsey, Gang Li és Nihal Tümer voltak.