A kortizol a gonosztevő a metabolikus szindrómában


gonosztevő

Igény szerinti szolgáltatások

Folyóirat

  • SciELO Analytics
  • Google Tudós H5M5 ()

Cikk

  • szöveg új oldal (béta)
  • Angol (pdf)
  • Cikk xml formátumban
  • Hogyan lehet idézni ezt a cikket
  • SciELO Analytics
  • Automatikus fordítás

Mutatók

  • Idézi SciELO
  • Hozzáférési statisztikák

Kapcsolódó linkek

  • Idézi a Google
  • Hasonlóak a SciELO-ban
  • Hasonlóak a Google-ban

Ossza meg

Revista da Associação Médica Brasileira

Nyomtatott verzió: ISSN 0104-4230

Tiszteletes assz. Med. Bras. vol.60 no.1 São Paulo jan./febr. 2014

http://dx.doi.org/10.1590/1806-9282.60.01.017

Kortizol: a gonosz a metabolikus szindrómában?

Kortizol: o vilão na Síndrome Metabólica?

1 Orvostudományi Kar, Portói Egyetem

2 Biokémiai Tanszék és Orvosi Oktatási Központ, Orvosi Kar, Porto Egyetem

Ez a cikk áttekinti a glükokortikoid hatások, valamint az elhízás és az inzulinrezisztencia közötti összefüggést, a metabolikus szindróma két fő jellemzőjét.

A PubMed és SciELO adatbázisok szakirodalmának módszertani értékelését a következő kifejezések felhasználásával végeztük: stressz, metabolikus szindróma, glükokortikoidok, elhízás, inzulinrezisztencia, hipotalamusz-hipofízis-mellékvese-tengely és 11β-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz.

A krónikus stressz, elsősorban a hipotalamusz-hipofízis-mellékvesék tengelyének diszregulációja révén, elősegíti a zsigeri zsír felhalmozódását. Kölcsönösen az elhízás elősegíti a szisztémás alacsony fokú gyulladásos állapotot, amelyet a fokozott adipokin szekréció közvetít, amely krónikusan stimulálhatja és zavarhatja a stressz rendszerét. Ez az ördögi kör, amelyet valószínűleg a zsigeri zsírszövet diszfunkciója indított el, kiválthatja a metabolikus szindrómát.

Tekintettel a glükokortikoid felszabadulást, az elhízást és a 2-es típusú cukorbetegséget összekapcsoló erős bizonyítékokra, a kapcsolat alapjául szolgáló mechanizmusok jobb megértése hasznos lehet a metabolikus szindróma megelőzésében és kezelésében.

Kulcsszavak: feszültség; glükokortikoidok; elhízottság; inzulinrezisztencia; metabolikus szindróma; 11βHidroxysteroid; dehidrogenáz

Este artigo revê o estado da arte relativamente à asociação entre as aõões dos glicocorticoides e a obesidade e a resistência à insulina, dois dos principais componentses da síndrome metabólica.

Uma revisão da literatura nas bases de dados PubMed e SciELO foi realizada usando os seguintes termos: estresse, síndrome metabólica, glicocorticoides, obesidade, resistência à insulina, eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal e 11β-hidroxiesteride.

O estresse crônico, principmente através da desregulação do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal, elősegíti az acumulação de gordura zsigeri. Reciprocamente, a obesidade promove um estado inflamatório sistêmico de baixo grau, mediado por alterações na secreção de adipocinas, que cronicamente podem arvioi e perturbar o sistema de estresse. Esse círculo vicioso, provavelmente iniciado pela disfunção do tecido adiposo visceral, pode ser o mecanismo primário que conduz ao desenvolvimento da síndrome metabólica.

Um conhecimento mais aprofundado sobre os mecanismos envolvidos na associação entre a liberação de glicocorticoides, a obesidade e o diabete type 2 pode ser útil na prevenção e tratamento da síndrome metabólica.

Palavras-Chave: estresse; glicocorticoides; obesidade; resistência à insulina; síndrome metabólica; 11β-hidroxiesteroid; dezidrogenáz

A stresszt a fenyegetett homeosztázis 1 állapotaként definiálják, és a fiziológiai és viselkedési reakciók komplex repertoárját tartalmazza, amelyek célja a megtámadott test egyensúlyának helyreállítása 2. A hipotalamusz-hipofízis-mellékvese (HPA) tengely, valamint az autonóm idegrendszer központi és perifériás komponensei felelősek a stressz rendszer 3 alapvető funkcióiért. A stresszreakció akut aktiválása időzített, viselkedési és fizikai változások halmazához vezet, amelyek általában adaptívak és célja az egyének túlélési esélyeinek javítása 3. A nem megfelelő, túlzott és/vagy elhúzódó stresszreakciók betegséghez vezethetnek 4. A krónikus stressz, a tartósan vagy gyakran ismétlődő stresszorok által a homeosztázist hosszan tartó fenyegetés a mindennapi élet fontos szempontja, amely számos betegség és szindróma kialakulásához vezet 3. Valójában a stressznek való hosszú expozíció megzavarhatja az anyagcsere, a növekedés, a szaporodás, az immunitás, a személyiség és a viselkedés kialakulásának útjait 1 .

Ebben a cikkben áttekintjük a legfrissebb adatokat, amelyek arra utalnak, hogy a GC-felesleg szerepet játszik a központi elhízást és SM-t jellemző metabolikus szövődmények kialakulásában. A PubMed és a SciELO adatbázisok szakirodalmának módszertani értékelését anélkül végezték el, hogy az év publikációjára korlátokat szabtak volna, hanem az angol és a portugál cikkeket is kiválasztották teljes szöveg rendelkezésre állással. A következő kifejezéseket használták: stressz, metabolikus szindróma, glükokortikoidok, elhízás, inzulinrezisztencia, hipotalamusz-hipofízis-mellékvese-tengely és 11β-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz.

Stressz és a stressz-válasz közvetítői - HPA tengely

1. táblázat Kiválasztott glükokortikoid-érzékeny gének, amelyek fontos metabolikus utakban vesznek részt

Szabályozatlan gének - Pathway érintett Alulszabályozott gének - érintett útvonal
Leptin - energia homeosztázis, GLUT4 - glükóztranszport, glükóz-6-foszfatáz - glükoneogenezis, máj PEPCK - glükoneogenezis, lipoprotein lipáz - lipid anyagcsere, hormonérzékeny lipáz - lipolízis, VLDL receptor - lipoprotein anyagcsere, tirozin aminotranszferáz - amino-sav katamin - Aminosav katabolizmus CRH - HPA tengelyszabályozás, POMC - HPA axix és étvágyszabályozás, TNF-α - Proinflammatorikus válasz, Interleukin-6 - Proinflammatorikus válasz, Interleukin-8 - Proinflammatorikus válasz, Adiponectin - Insulin jelátvitel, Atherogenesis, Prolactin - Reprodukció, Osteocalcin - Bone
GLUT4: Glükóz transzporter 4; PEPCK: foszhpoonol-piruvát-karboxilináz; VLDL: Nagyon kis sűrűségű lipoprotein; CRH: kortikotropin hormon; HPA: Hupothalamus-hipofízis-mellékvese; POMC: Prooplomelanocortin; TNF-α: Tumor nekrózis faktor α. A Kyrou & Tsigos1 oldalról adaptálva

A glükokortikoidok élettani hatása

A hypercortisolism és a metabolikus szindróma közötti klinikai összefüggések

Az adenozin-monofoszfáttal aktivált protein-kináz (AMPK) a sejt energiaállapotának érzékelője, és ennek az állapotnak a csökkenésére reagálva aktiválódik. Aktiválásakor az AMPK stimulálja az étvágyat a hipotalamuszban, és az anabolikus anyagokat katabolikus utakra kapcsolja át, például glikolízisre és zsírsav-oxidációra. A GC gátolja az AMPK rendszert, így hozzájárul a központi zsírlerakódáshoz 36. A GC növeli a kalória- és étkezési zsírbevitelt 34, és elnyomja a termogenezist 9 .

1. ÁBRA A stresszválasz két fő neurohumorális rendszer, a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese (HPA) tengely és a szimpatikus-idegrendszer (SNS) aktiválódásához vezet, amelyek a kortizol és a katekolamin felszabadulása révén döntő szerepet töltenek be energia-anyagcsere, ami végső soron a metabolikus szindróma jellemzőinek kialakulásához vezet. TG - trigliceridek; HDL - nagy sűrűségű lipoprotein; BP - Vérnyomás; NA-noradrenalin; CRH-kortikotropin-felszabadító hormon (a Rosmond R 21-ből adaptálva).

Egyre több bizonyíték utal arra, hogy kapcsolat van a 2-es típusú cukorbetegség és a krónikus stressz rendellenességei között 1. Valójában a keringő kortizol koncentrációja magasabb a glükóz intoleranciában és a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedőknél 37. A GC számos mechanizmus révén emeli a vércukorszintet 38. A GC rontja az inzulinfüggő glükózfelvételt a perifériás szövetekben, fokozza a máj glükóztermelését és gátolja a hasnyálmirigy β-sejtjeinek inzulinszekrécióját. Így a kortizolfelesleg korrelálhat a diabetes mellitusszal klinikai körülmények között 38. Az inzulin serkenti a GLUT4 glükóz transzporterek transzlokációját az intracelluláris rekeszekből a plazma membránra, növelve a glükóz felhasználásának mértékét, azonban ezt a hatást gátolja a magas GC 14 szint. Az inzulinérzékeny szövetekben, mint például a máj és a vázizomzat, a GC károsítja az inzulinreceptor aktiválásában részt vevő utakat 2, 38. A GC elősegíti a glükoneogenezist azáltal, hogy stimulálja a foszfoenol-piruvát-karboxikináz (PEPCK) és a glükóz-6-foszfatáz (G6Páz) expresszióját, amelyek ezen útvonal sebességkorlátozó enzimjei, ami megnövekedett májglikóz-kibocsátást és hiperglikémiát eredményez 14, 38. A GC csökkenti a GLUT2 expresszióját a hasnyálmirigy β-sejtjeiben és rontja a kalcium elhelyezkedését az inzulin szekréciós folyamatban, ezáltal befolyásolva annak szekrécióját .

Úgy tűnik, hogy a GC metabolizmusának szövetspecifikus diszregulációja részt vesz az elhízás és az MS komplex patofiziológiájában. Valójában a 11β-HSD1 expresszió pozitívan korrelál az elhízással és az inzulinrezisztenciával 35. Amint azt korábban említettük, a keringő GC-koncentrációk időnként rendellenesek az emberi elhízásban, de a lokálisan fokozott GC-re való reagálás az SM 1, 17, 19, 38 fejlődésében is szerepet játszik .

Az elhízott egyének szövetspecifikus 11β-HSD1 diszregulációja 32, 37, amelyben a 11β-HSD1 aktivitás szelektíven megnövekedett a zsigeri zsírraktárakban és csökkent a májban 20, 29. A 11β-HSD1 funkció és az anyagcsere-rendellenességek közötti kapcsolatot genetikailag módosított rágcsáló-modellek alkalmazásával végzett vizsgálatok igazolták. Valójában a 11β-HSD1 expresszió felfelé történő szabályozása a zsírszövetben szelektíven vezet az MS modelljéhez 19, 38 egerekben. Azok az egerek, amelyek hasonló mértékű 11β-HSD1-vel rendelkeznek a májban való expresszió felett, gyengített MS-profilt mutatnak zsigeri elhízás nélkül 29. Éppen ellenkezőleg, a 11β-HSD1 hiányos knockout egerek védelmet mutatnak a 27., 29., 37. MS-tulajdonságokkal szemben. A peroxiszóma proliferátor-aktivált receptorok (PPAR) a nukleáris receptor fehérjék azon csoportja, amelyek részt vesznek az adipocita differenciálódásban és a zsír újrafelosztásában a perifériára 47. A 11β-HSD1 knockout egereknél magasabb a PPARγ receptor expressziója az összes zsírszövet depóban 38 .

Az elhízás mint krónikus gyulladásos állapot

Az elmúlt években világossá vált, hogy az elhízás a krónikus, alacsony fokú gyulladás állapota 27. Az inzulinrezisztencia és az SM egyéb komponensei közötti összefüggés közös kimenetelük következménye lehet, mivel az alacsony fokú gyulladás 27, 48 állapotban van. A zsírszövet olyan citokineket szabadít fel, amelyek alacsony fokú gyulladásos állapotot indítanak el, ami ennek az állapotnak a metabolikus, hemodinamikai és érrendszeri következményeit eredményezi 41, 48. Ezeknek a gyulladásgátló adipokinek megszakítás nélküli felszabadulása a HPA-tengely aktiválásának krónikus ingere, amely ördögi kört hoz létre, amelyben a hiperkortizolémia elősegíti az adipocita növekedését és fordítva 3. A gyulladáscsökkentő citokinek, a TNFα, az IL-1 és az IL-6 szinergikusan aktiválják a HPA tengelyt és növelik a 11β-HSD1 expressziót a 14, 17 zsírszövetben. Az IL-6 koncentrációk szoros összefüggésben vannak a zsigeri elhízással, és 39, 41 inzulinrezisztenshez kapcsolódnak. Pozitív összefüggés van a TNFα koncentrációk és a BMI között, és úgy tűnik, hogy ez a citokin szerepet játszik az inzulinrezisztencia kialakulásában 27, 33, 41. Tehát a pro-gyulladásos citokinek fontos szerepet játszanak ebben a folyamatban, valószínűleg a zsigeri zsírszövet diszfunkciójával kezdve az SM egyéb komponenseinek kialakulása felé.

A glükokortikoidok gátlói, mint lehetséges terápiás célpontok

2. ábra A GC felszabadulásában, a zsigeri zsírszövet felhalmozódásában és a metabolikus szindróma patogenezisében szerepet játszó feltételezett mechanizmusok. A kortizol, az ember fő glükokortikoidja a stresszeseményekre válaszul választódik ki a hipotalamusz – hipofízis – mellékvesék tengelyének irányítása alatt. A kortizol számos sejtes és metabolikus hatást fejt ki az adipocytákban, végül elősegíti a zsigeri elhízást és a metabolikus szindróma kialakulását. CRH - kortikotropint felszabadító hormon; ACTH - adrenokortikotrop hormon.

A szerzők hálásak Eng. Joana Afonso, aki eredeti illusztrációval járult hozzá ehhez a cikkhez (2. ábra).

Tanulmány a Porto Egyetem, Porto, Portugália Orvostudományi Kar Biokémiai Tanszékén