A görények inzulinómájának jelenlegi megközelítése (Proceedings)

Dan Johnson, DVM, DABVP

A hasnyálmirigy-szigetecske béta-sejtdaganatai magas szintű inzulint választanak ki és hipoglikémiát okoznak. A klinikai tünetek közé tartozik a letargia, a fogyás, a gyengeség, a ptyalizmus, a bruxizmus, a rohamok és a halál. A kezelési módok közé tartozik az orvosi terápia, a kemoterápia, a műtét és az étrend megváltoztatása. Az inzulinóma etiológiája ismeretlen, azonban a közelmúltban táplálkozási hipotézist ajánlottak fel, valamint egy természetesebb, archetipikus étrenden alapuló megelőzési stratégiát.

Járványtan

Az inzulinoma messze a leggyakoribb neoplazma a görényekben, és a jelentettek szerint a diagnosztizált neoplazmák körülbelül 25% -a fordul elő. Középkorú vagy idősebb görénynél szokás észlelni. Noha a legtöbb érintett görény klinikai tüneteket 4 éves kor körül kezd mutatni, már 2 hetes korú görényekről beszámoltak róla. Valószínű, hogy a szigeti sejtdaganatok hónapokig vagy évekig szubklinikusan léteznek a tünetek megjelenése előtt. Mindkét nem érintett lehet, de ellentmondásos jelentések vannak arról, hogy a férfiak kissé felülreprezentáltak-e.

Úgy tűnik, hogy az inzulinómák regionális szinten jelentkeznek. Európában, Új-Zélandon és Ausztráliában ritkák a görények között. Az ezekről a területekről származó vadászgörények többségének szénhidráttartalmú étrendjét táplálják húsmaradványokkal, baromfihulladékokkal és/vagy halmaradványokkal, és nem biztosítanak cukros ételeket. Ezzel szemben az inzulinoma gyakori az Egyesült Államokban, ahol a görények többségét 10–45% szénhidrátot tartalmazó száraz darával etetik, és sokakat cukrot tartalmazó csemegékkel táplálnak. Finkler feltételezi, hogy az ilyen túlzott szénhidrátbevitel serkenti a hasnyálmirigy túlzott inzulintermelését, és kompenzációs hiperpláziát eredményez. Azt feltételezi, hogy a hasnyálmirigy-béta sejtek egész életen át tartó stimulálása hiperinsulinémiás "preinsulinoma" állapothoz vezet, és végül a béta sejtek neoplazia kialakulásához vezet.

Az Egyesült Államokban a házi kedvenc vadászgörényeket kevés tenyésztő látja el, korlátozva genetikai sokféleségüket, és arra utal, hogy az inzulinómák kialakulásának genetikai összetevője lehet.

Kórélettan

A hasnyálmirigy két fő hormonjának, az inzulinnak és a glükagonnak az egyensúlyán keresztül nagy szerepet játszik a glükóz, lipid és fehérje anyagcserében. Az inzulin, a béta-szigeti sejtek által termelt polipeptid felszabadul, ha a vérben megemelkedik a glükóz, az aminosavak és a szabad zsírsavak szintje. A vércukorszint hirtelen emelkedése esetén a plazma inzulinszint percek alatt csaknem tízszeresére emelkedhet. Az inzulin ezután gyors glükózfelvételt okoz a perifériás szövetekben, és elősegíti a glükóz raktározását az izmokban és a májban. Ezenkívül az inzulin gátolja a máj glükoneogenezisét és a glikogenolízist, és elősegíti a felesleges glükóz zsírsavvá történő átalakulását. Mindezen folyamatok nettó hatása a vércukorszint csökkenése. A glükagont az alfa-sejtek választják ki a csökkenő glükózszint hatására, és az inzulinéval ellentétes hatásokban vesz részt, nevezetesen a vércukorszint emelkedésében.

A béta-sejtdaganatok az inzulin túltermelésén keresztül fejtik ki hatásukat. Az inzulin felszabadul, ha a vérben megemelkedik a glükóz, az aminosavak és a szabad zsírsavak szintje. Ezután az inzulin a glükóz gyors felvételét és tárolását idézi elő a sejtekben, gátolja a máj glükoneogenezisét és glikogenolízisét, és elősegíti a felesleges glükóz zsírsavvá történő átalakulását. Mindezen folyamatok nettó hatása a vércukorszint csökkenése. Az inzulinómák válogatás nélkül választódnak ki, és nem reagálnak olyan gátló ingerekre, mint a hipoglikémia vagy a hiperinsulinémia. Ezenkívül a gyorsan növekvő szintek, még alacsony vércukor-koncentráció jelenléte esetén is, serkenthetik a túlzott inzulin felszabadulást ezekből a daganatokból, mély visszapattanó hipoglikémiát okozva. Noha a helyi tumor megismétlődése gyakori, a többi szerv áttétje nem. Ez a megállapítás ellentétben áll a kutyáknál talált inzulinómákkal, amelyek általában rosszindulatúak és áttétesek. Ha az inzulinoma áttét egy görénynél fordul elő, akkor a regionális nyirokcsomók, a máj és a lép a leggyakrabban érintett szervek.

Klinikai tünetek

Az inzulinóma által érintett görényeken a hipoglikémia jelei mutatkoznak, amelyek a hipoglikémia mértékétől és a glükóz csökkenésének ütemétől függően változhatnak. A korai jelek gyakran lassúak és alattomosak, és a tulajdonos nem ismeri fel őket könnyen. Ilyen jelek lehetnek az aktivitás csökkenése, a fogyás és az alvás nehéz izgalma. Az étvágy normális vagy csökkent lehet.

A betegség előrehaladtával és a hipoglikémia súlyosbodásával jelentősebb klinikai tünetek alakulnak ki. Ezek közé tartozik az étvágytalanság, a letargia, a mentális unalom, az ingerlékenység, a remegés, a csillagvágás és az üveges szemű megjelenés. A szájban megnyilvánuló hiperszívás és mancsolás (feltehetően hányinger, zsibbadás vagy bizsergés miatt) is előfordul. Mivel a ptyalizmus hányingerrel jár, más betegségeket, például gyomorfekélyt vagy idegen testet ki kell zárni. Az érintett görények klasszikus hátsó lábszárparézissel vagy ataxiával járhatnak, mintha gerinckárosodás következett volna be. A kortikoszteroid injekció, amely emeli a vércukorszintet, ideiglenesen javíthatja a tüneteket, és néha meghiúsíthatja a diagnózist.

A súlyosan érintett görények akut összeomlás, hipotermia, kábulat, rohamok vagy kómában jelentkezhetnek. Az akut összeomlás, roham vagy reagálhatatlanság jelei átmenetileg megfordulhatnak dextrózoldat, méz vagy kukoricaszirup alkalmazásával a szájnyálkahártyán. A görényeknél ritkábban fordulhatnak elő rohamok, mint a kutyáknál, annak a ténynek köszönhető, hogy a görények többségét ad libitum-mal etetik, és ketreckorlátozással járó alacsony aktivitású életmóddal rendelkeznek.

A klinikai tünetek gyakran epizodikusak, de a klinikai tünetek súlyossága és gyakorisága gyakran előrehalad, ha nem kezelik őket. A súlyos hypoglykaemia elhúzódó epizódjai neuronális glükózmegvonást és agyi oxigénhiányt eredményezhetnek, ami későbbi elváltozásokhoz vezethet az agykéregben.

Diagnózis

Az inzulinómát gyakran tünetmentes görényekben azonosítják a rutinvizsgálatok során, vagy egyidejű betegség folyamatának részeként. Azoknál a betegeknél, akiknél az inzulinóma gyanúja merül fel, de a vércukorszint a normális határokon belül van (80–120 mg/dl), a hipoglikémia megerősítéséhez gondosan monitorozott 3-4 órás gyors alkalmazásra lehet szükség. Feltételezett diagnózist akkor állítunk fel, amikor a görények az inzulinoma klinikai tüneteinek jelenlétében az éhomi vércukorszintet kevesebb, mint 60 mg/dl-nél mutatják, és ezek a jelek megszűnnek a glükóz etetése vagy intravénás beadása után (Whipple triádja). A hipoglikémia egyéb okait, például a vérmérgezést, az éhezést, a májbetegségeket és a laboratóriumi műtárgyakat szisztematikusan ki kell zárni.

A frissen vett vér azonnali értékelése kézi glükométerrel gyors, relatív felmérést nyújt a vércukorszintről. Azonban a legtöbb kézi kezelési glükométer nincs validálva a görény számára, és 10-20 mg/dl-rel alacsonyabb értékeket jelenthet a tényleges glükózszintnél. Az AlphaTrak® vércukorszint-ellenőrző készüléket (Abbott Animal Health) a görényekben való felhasználásra validálták, és úgy tűnik, hogy megbízható eredményeket hoz.

A hipoglikémia időszakában nyert plazma vagy szérum is beadható inzulinszintre. A görények normál inzulinszintje 4,88-34,84 μU/ml (35-250 pmol/L). A megemelkedett inzulinszint és egyidejű hipoglikémia összhangban áll a hiperinsulinizmussal és támogatja az inzulinóma diagnózisát. Az alacsony vagy normális inzulinszint azonban nem feltétlenül zárja ki az inzulinóma jelenlétét, és rendellenes inzulintermelésre utalhat.

A múltban különféle inzulin/glükóz arányokat alkalmaztak az inzulinóma jelenlétének diagnosztizálására, de ezek alkalmazása már nem javasolt a hamis pozitív eredmények magas előfordulása miatt. A fruktozamint és a glikozilezett hemoglobint (GHb) a görényeknél még nem validálták. Más vérvizsgálatok általában nem figyelemre méltók, de egyidejű betegségre utalhatnak. Hasonlóképpen, a röntgenfelvétel és az ultrahang általában nem figyelemre méltó a daganatok kis mérete miatt.

A végleges diagnózishoz a műtéti biopszia hisztopatológiája szükséges. A daganatok leírhatók hiperpláziaként, adenomákként vagy karcinómákként, és egy specifikus daganat kombinálhatja ezeket a folyamatokat. Immunhisztokémiát alkalmaztak a hasnyálmirigy szigeti sejtdaganatok és metasztázisuk további jellemzésére távoli szervekben.

Kezelés

Sebészet

A hasnyálmirigy-csomók műtéti reszekciója vagy a részleges pancreatectomia a nagyobb klinikai felbontás és hosszabb túlélési idő érdekében választott kezelésnek tekinthető. A műtét előtt intravénás katétert kell elhelyezni, és a hipoglikémiás krízis megelőzése érdekében 5% dextrózt kell beadni perioperatív módon. Gondos vizualizációt és a hasnyálmirigy gyengéd tapintását végezzük a hasnyálmirigy-csomók felkutatására. Ezeket külön-külön lehet eltávolítani, vagy több csomó esetén részleges pancreatectomia végezhető. Egy tanulmányban a parciális hasnyálmirigy-eltávolítással rendelkező görények túlélési ideje hosszabb volt, mint a nodulectomiás betegeké. Ennek valószínűleg az az oka, hogy a mikroszkópos daganatok csak a nodulectomia révén hiányozhatnak. Teljes hasi feltárás ajánlott a lehetséges áttétek és egyidejű állapotok (pl. Mellékvese betegség) értékelésére. A gyanús szövetek biopsziáját össze kell gyűjteni a szövettani értékeléshez.

A műtét célja, hogy a betegek normoglikémiásak legyenek a műtét után, de néhányuk hipoglikémiás maradhat, és sokuknak több hónapon belül megismétlődnek a klinikai tünetei a tumor áttétje miatt. Esettanulmányok kimutatták, hogy a görények 52% -a hipoglikémiás marad a műtétet követően, és a jelentett betegségmentes intervallumok 0 és 23,5 hónap között mozognak. A valószínű megismétlődés miatt a tulajdonosokat figyelmeztetni kell arra, hogy a műtét nem gyógyító jellegű, hanem átmenetileg megállíthatja vagy lelassíthatja a betegség előrehaladását, és hosszabb betegségmentes intervallumot biztosít, mint önmagában az orvosi terápia. Egy vizsgálatban a nodulectomia részleges hasnyálmirigy-eltávolítással kombinálva szignifikánsan hosszabb medián túlélési idővel (668 nap) volt, összehasonlítva a csak nodulectomiával (456 nap) vagy csak az orvosi kezeléssel (186 nap).

Bár egyes betegeknél szükség lehet a hypoglykaemia folyamatos orvosi kezelésére a műtét után, a klinikai tünetek általában alacsonyabb gyógyszeradagokkal szabályozhatók, mint a műtét előtt. Néhány betegnél iatrogén hiperglikémia mutatkozhat részleges pancreatectomia után, de ez általában átmeneti és néhány héten belül megszűnik nagyobb kezelés nélkül.

Tüneti terápia

A palliatív gyógyszeres terápia nem lassítja vagy állítja meg a tumor növekedését, és a betegség előrehaladtával a gyógyszeradagokat időszakosan növelni kell.

A glükokortikoidok növelik a vércukorszintet azáltal, hogy gátolják a sejtfelvételt, elősegítik a máj glükoneogenezisét és gátolják az inzulin receptorokhoz való kötődését. A prednizolon (Pediapred Liquid), 0,5-2 mg/kg, 12 h PO általában képes enyhíteni az enyhe vagy közepesen súlyos klinikai tüneteket. Kezdje a legalacsonyabb dózissal, és fokozatosan növelje, ha szükséges a tünetek kezeléséhez. A vércukorszintet rendszeres időközönként ellenőrzik, és az adagot szükség szerint módosítják a normoglikémia eléréséhez. Bár a görények viszonylag rezisztensnek tűnnek a prednizolon immunszuppresszív hatásaival szemben, a hosszú távú alkalmazás hasi súlygyarapodást és a haj lassú újratermelését eredményezheti a borotvált területeken.

A diazoxid gátolja az inzulin szekrécióját és serkenti az epinefrin felszabadulását. Elősegíti a máj glükoneogenezisét és glikogenolízisét, és csökkenti a sejtek inzulinfelvételét. Kezdje a diazoxidot 5-10 mg/kg dózisban, 12 órán át PO; az adag fokozatosan emelhető 30 mg/kg-ra 12 óránként, ha az alacsonyabb dózisok nem megfelelőek. A diazoxid alkalmazható kezdeti palliatív terápiaként a prednizolon helyett, de ez lényegesen drágább. Ha kezdetben prednizolont alkalmaznak, akkor a diazoxidot akkor adják hozzá, ha a klinikai tünetek önmagában prednizonnal nem kontrollálhatók. A prednizon dózisa gyakran csökkenthető, ha a diazoxid-terápiát hozzáadják.

Az oktreotid egy szomatosztatin-analóg, amely gátolja a hasnyálmirigy-daganat inzulinszekrécióját. Beszámoltak a görények korlátozott használatáról, de az oktreotid hasznos lehet olyan betegeknél, akik nem reagálnak a hagyományos palliatív terápiára. A jelentett dózis 1-2 μg/kg q 8-12 h SQ. Nem minden inzulinoma reagál erre a gyógyszerre.

A görény vércukorszintjének csökkenése gyakran növeli a hisztamin felszabadulást és a gyomorsavtermelést. Famotidin 0,5 mg/kg PO q 12-24 óra segít enyhíteni az inzulinómával járó fájdalmat, hányingert és inappetenciát.

Kemoterápia

Az inzulinoma doxorubicin kemoterápiája közvetlen toxikus hatást gyakorol a hasnyálmirigy béta sejtjeire. A kezelés előtti kezelésnek tartalmaznia kell a CBC-t, a vérkémia, az EKG és a mellkas röntgenfelvételeket. A beteget előzetesen 5 mg difenhidraminnal kezeljük, és a doxorubicint 30 mg/m2 (kb. 1 mg/kg) iv. A kezelési rendet q 3 héten át ismételjük 4 dózis esetén. A gyógyszert lassan kell intravénásan infundálni, és a jelentett mellékhatások közé tartozik a csontvelő elnyomása, a gasztroenteritis, a nephrotoxicitás és a szív toxicitása. A doxorubicin ajánlott kumulatív dózisa kevesebb, mint 240 mg/m2.

Az étrend módosítása

Az étrendi változások ugyanolyan fontosak a görény inzulinómák kezelésében. A tulajdonosoknak abba kell hagyniuk minden magas cukortartalmú kezelést, például mazsolát, joghurtcseppet, mogyoróvajat vagy kukoricaszirup alapú kiegészítőket (azaz Nutryt). Ezen egyszerű cukrok elfogyasztása esetén a vércukorszint gyors növekedése visszavált inzulin felszabadulást és hipoglikémiás epizódot válthat ki. Az étrend megváltoztatása magas fehérjetartalmú, alacsony szénhidráttartalmú étrendre ajánlott, azonban a tulajdonosnak biztosnak kell lennie abban, hogy a görény elfogadja az új étrendet; a görények általában válogatósak az új élelmiszerekkel szemben, és a nem megfelelő táplálékfelvétel miatt hipoglikémiát tapasztalhatnak. Az élelmiszereknek mindig rendelkezésre kell állniuk; előfordulhat, hogy a könnyű hozzáférés érdekében több helyre kell helyezni. A görényeknek étkezés (és szükség esetén kézi etetés) 4 óránként, különösen közvetlenül a játék előtt és az alvás után, segít megelőzni a hipoglikémiás epizódokat.

Hipoglikémiás epizód kezelése

Ha klinikai tüneteket észlelnek, a görénynek azonnal magas fehérjetartalmú, könnyen emészthető étrendet (Oxbow Carnivore Care) kell táplálni a tünetek enyhítése érdekében. Ha a görény kómás vagy görcsrohamot mutat, ideiglenes megkönnyebbülés érdekében kukoricaszirupot vagy cukoroldatot lehet alkalmazni a száj nyálkahártyájára. Gyorsan fel kell mérni a vércukorszintet a hipoglikémia szempontjából, és azonnal intravénás katétert kell elhelyezni egy lassú, 50% -os szőlőcukor (0,25–2 ml) bolus eléréséhez, amelyet a hatás elérése érdekében titrálunk. A rohamok megszűnése után a beteget 5% dextróz tartalmú fenntartó folyadékra kell helyezni. Ha a görény a IV glükóz ellenére továbbra is rohamot szenved, akkor a rohamok leállításához diazepámra (1 mg/kg IV) lehet szükség.

Megelőzés

A görények kötelező húsevők. Az Egyesült Államokban a tipikus görény diéta 22-42% fehérjét, 15-28% zsírt, 10-45% szénhidrátot és 1,5-3,5% rostot tartalmaz. Az ilyen magas szénhidrátszint természetellenes és negatív következményekkel járhat a görény számára. Finkler táplálkozási megközelítést támogat az inzulinóma megelőzésében, és alacsony szénhidráttartalmú, valamint magas zsír- és fehérjetartalmú étrendet javasol. Az egyszerű cukrokat teljesen kerülni kell. 42-55% fehérjét, 18-30% zsírt, csak 8-15% szénhidrátot és 1-3% rostot tartalmazó étrendet javasol.

A vadon élő pólók egész, apró zsákmányokat, például rágcsálókat, jérmorfákat és madarakat fogyasztanak. Természetes étrendjükben magas a fehérje- és zsírtartalom, valamint alacsony a szénhidrát- és rosttartalom. Egyre több szakértő javasolja, hogy a görényeknek olyan étrendet tápláljanak, amely jobban utánozza a természetes étrendet: nyers húst és csontot. Néhányan a zsákmányok, például egerek és csibék etetését szorgalmazzák. A patkánytest tápanyagelemzése például 55% fehérje, 38,1% zsír, 1,2% szénhidrát és 0,55% rost. A kereskedelemben kapható archetipikus étrendek, amelyeket az egész zsákmány tápanyagprofiljának utánzására terveztek, tartalmazzák a Vadászgörény archetipikus (Wysong), a természetes arany (csinos háziállatok) és az Evo Ferret diéta (Innova).

A görényben lévő béta-sejtdaganatok megelőzhetők, ha áttérünk egy olyan ősdiétára, amely magas fehérje- és zsírtartalmú, alacsony szénhidrát- és rosttartalmú; azonban az ezt az elméletet alátámasztó tanulmányok jelenleg hiányoznak, és további tudományos vizsgálatok indokoltak, mielőtt konkrét ajánlásokat tehetnének.

Hivatkozások

Chen S. Fejlett diagnosztikai megközelítések és az inzulinómák és a mellékvesekérgi betegségek jelenlegi kezelése görényeken (Mustela putorius furo). Vet Clin Exot Anim 2010; 13 (3): 439-452.

Keeble E. és Meredeth A., szerk. BSAVA Rágcsálók és görények kézikönyve. BSAVA: Gloucester, Anglia, 2009.

Lewington JH, szerk. Vadászgörény háztartás, orvostudomány és sebészet, második kiadás. Philadelphia: Saunders, 2007

Quesenberry K, Carpenter J. görények, nyulak és rágcsálók: Klinikai orvostudomány és sebészet, második kiadás. St. Louis: Saunders, 2004.

Oglesbee, BL. Az 5 perces állatorvosi tanácsadó: görény és nyúl, Ames, Iowa: Blackwell Publishing, 2006.

Finkler MR. Táplálkozási megközelítés az inzulinómák megelőzésére a kedvtelésből tartott vadászgörényben. Journal of Exotic Mammal Medicine and Surgery 2004; 2 (2): 1–4,15.

Chen S. Hasnyálmirigy endokrinopátiák görényekben. Vet Clin Exot Anim 2008; 11 (1): 107-123.