A glomeruláris betegség differenciáldiagnosztikája: szisztematikus és inkluzív megközelítés

Lee A. Hebert, orvos

Ohio Állami Egyetem Wexner Orvosi Központ

Columbus, OH 43210 (USA)

Kapcsolódó cikkek a következőhöz: "

Facebook
Twitter
LinkedIn
Email

Absztrakt

Háttér: A glomeruláris betegség összetett és fejlődő téma. Egy adott eset értékelésekor nem szokatlan, hogy a klinikus azt kérdezi: „Hiányzik valami? Biopsziát kell végeznem? Mikor? Kezeljek először, majd biopsziát? Ez a munka, amely mind bizonyítékon, mind tapasztalaton alapul, e problémák és a glomeruláris betegség differenciáldiagnosztikájához kapcsolódó számos egyéb kérdés kezelésére szolgál. Összegzés: A központi megközelítés olyan diagnosztikai algoritmusok használata, amelyek a diagnosztikai értékelés korai szakaszában rutinszerűen kapott kvantitatív méréseken alapulnak. Az algoritmusokat úgy tervezték, hogy könnyen kezelhetők, szisztematikusak és befogadóak legyenek. Ezenkívül tartalmazza az ajánlott diagnosztikai vizsgálatok részletes és prioritások szerinti listáját, valamint az egyes vizsgálatok indoklását. Kulcsüzenet: Ennek a munkának az a célja, hogy megkönnyítse a pontos diagnózist az egyes betegeknél, akiknél glomeruláris betegség bizonyítékai vannak.

Bevezetés

A glomeruláris betegség akkor feltételezhető, hogy jelen van, ha a páciens glomeruláris hematuria, glomeruláris proteinuria vagy mindkettő.

Glomeruláris hematóuria

A glomeruláris hematuria a glomeruláris filtrációs gát (GFB) megbomlásának eredménye, amennyiben a vörösvértestek képesek áthaladni a GFB-n. A glomeruláris hematuria jellemzői, hogy a vizelet üledéke:

• Megnövekedett vörösvértestek száma, amelyek acanthocyták. Ezek a vörösvértestek, amelyeket a GFB-n való áthaladás torzított [1]. Ha a vizelet vörösvértestjeinek> 5% -a acanthocita, akkor ez körülbelül 50% -os érzékenységgel és 95% -os specificitással rendelkezik a glomeruláris hematuria esetében. A megnövekedett kis vörösvérsejtek száma szintén jellemző a glomeruláris hematuriára [2].

• Vörösvértesteket vagy vörösvértestek és fehérsejtek keverékét tartalmazó gipszek jelenléte. Ezek a „sejtes gipszek” akkor jönnek létre, amikor a vörösvértestek és a fehérsejtek a GFB-n keresztül kényszerülnek, majd egy fehérjemátrixba (Tamm-Horsfall protein) kerülnek. Végül ezeket a gipszeket a vizeletbe extrudálják. A vizelet üledékében ezek a gipszek diagnosztizálják a glomeruláris hematuriát. Amikor a vesebiopszián tubuláris lumenekben láthatók, diagnosztizálják a glomeruláris hematuriát.

Glomeruláris hematuriában szenvedő betegeknél az akantociták sokkal gyakoribbak, mint a sejtes gipszek. A sejtes gipszek általában a glomeruláris sérülés súlyosabb formáját jelzik [3].

A glomeruláris hematuriát általában fokozott albuminuria kíséri. Ez összhangban áll azzal a felfogással, hogy a GFB olyan zavarai, amelyek elég súlyosak ahhoz, hogy hematuriát okozzanak, szintén növelik az albuminuriát. Ezzel kapcsolatban beszámoltak arról, hogy glomeruláris hematuriában szenvedőknél az albumin vizeletfehérje aránya általában meghaladja a 40% -ot [4].

Glomeruláris Proteinuria

Albuminuria

Rendellenesen megnövekedett albuminuria feltételezhető, ha a vizeletszintmérő pálca értéke 2+ vagy nagyobb (> 100 mg/dl). Hamis pozitív teszt az albuminnal mérőpálcával azonban előfordulhat nagyon tömény vizeletben (fajlagos súly ≥1,030) vagy nagyon lúgos vizeletben (pH> 7,0, amelyben a magas pH-érték hidrogén-karbonáturia következménye) [7]. Erősen lúgos vizeletet észlelnek a magas lúgos-hamutartalmú étrendben (szigorú vegetáriánusok) vagy a nagy dózisú nátrium-hidrogén-karbonát-terápiában részesülő embereknél. A koncentrált vizelet vagy az alkáli vizelet miatt az albuminra vonatkozó hamis pozitív teszt megerősíthető a vizelet 20% -os szulfosalicilsavval történő tesztelésével, és azt mutatva, hogy a szulfosalicilsav hozzáadásával nem alakul ki zavarosság. Lúgos vizeletben buborékok alakulhatnak ki, amikor a vizeletben levő bikarbonátot a szulfosalicilsav CO2-ra változtatja [7].

Az albuminuriát immunvizsgálat igazolja. A tubuláris proteinuria és a túlfolyó proteinuria vizelet immunfixációs vizsgálattal igazolható, amely a vizeletben található alacsony molekulatömegű fehérjéket jellemzi. A vizeletfehérje rutin klinikai laboratóriumi tesztjei kémiai vizsgálatok (például pirogallol vörös vagy Coomassie kék), amelyek detektálják az albumin és a nonalbumin fehérjéket (teljes proteinuria) [6]. Általában, ha a glomeruláris betegség okozza a proteinuriát, az albumin az összes proteinuria> 40% -át teszi ki (azaz a vizelet albumin/fehérje aránya> 0,4). Ha a vizelet összes fehérje/kreatinin aránya> 0,4, akkor általában a vizelet albumin/fehérje aránya az összes proteinuria 60-80% -a [4,6,8,9]. Ezért ezen betegek többségében a teljes proteinuria mérése körülbelül ugyanolyan információt nyújt, mint az albuminuria mérése, és sokkal olcsóbb. Azonban azoknál, akiknek teljes proteinuria 3,0. A vese biopszián több tubulus van elzárva a vörösvértestek által, de a glomerulusok általában nem figyelemre méltók. Ezért a páciens súlyos glomeruláris hematuriában nyilvánul meg glomerulonephritis hiányában. A WRN krónikus vesebetegségben vagy anélkül (CKD) szenvedőknél fordulhat elő, bár a CKD jelenléte körülbelül kétszeresére növeli a WRN kockázatát [12,13,14,15]. A glomerulonephritis különösen növelheti a WRN kockázatát [16].

• Konstitutív rendellenesen vékony vagy vastag glomeruláris bazális membrán betegség. Ezek az állapotok elhúzódó durva hematuriát is okozhatnak, ezáltal utánozva a súlyos glomerulonephephrit [17,18,19].

• Atheroembólia, amelyben a koleszterin kristályok károsítják a glomerulusokat, glomeruláris hematuriát okozva [20].

• Allergiás interstitialis nephritis: utánozhatja a glomerulonephritist azáltal, hogy durva hematuria-t, beleértve az acanthocytákat is, és nyilvánvaló proteinuria-t okoz [21,22,23].

• Idiopátiás FSGS: a glomeruláris hematuria gyakori ebben a rendellenességben [24].

(2) A hematuria hiányozhat vagy minimális lehet annak ellenére, hogy a páciens súlyos glomerulonephritisben szenved. Ez nem ritka. A publikált munkák szerint a vizelet üledéke „normálisnak vagy enyhe” megjelenhet [25,26,27,28]. Tapasztalataink szerint egy jobb leírás az, hogy a vizelet üledéke „nem figyelemre méltó”, mivel kevés vagy egyáltalán nem tartalmaz vörösvértestet. Ha akantociták vannak jelen, akkor ritkák. Továbbá nincsenek sejtes szereplők. Ez a paradoxon magyarázható, ha a súlyosan érintett glomerulusok nem járulnak hozzá jelentősen a vizeletképződéshez, és a többi glomerulus viszonylag kevés gyulladásos változást mutat. A súlyosan érintett glomerulusok és a minimálisan érintett glomerulusok kombinációja különösen gyakori az antineutrofil citoplazmatikus antitesttel (ANCA) kapcsolatos vasculitisben [29].

(3) Diabéteszes glomerulosclerosisban a proteinuria és a mikroalbuminuria még a CKD 3. stádiumában is hiányozhat. Ez gyakori, és mind az 1., mind a 2. típusú nephropathiás cukorbetegeknél megfigyelhető [30,31,32,33]. A végstádiumú vesebetegség progressziója azonban erősen függ a makroalbuminuria kialakulásától [34].

(4) A proteinuria nefrotikus tartományú lehet, mikroszkópos, sőt durva hematuria kísérheti, ami súlyos primer vagy szekunder glomerulopathia egyik formájára utalhat, de a probléma a rosszindulatú magas vérnyomás. Mivel a malignus hipertónia kontrollált, a vese megnyilvánulásai gyorsan megszűnnek (lásd UpToDate: Malignus hipertónia és hipertóniás encephalopathia). Általában a rosszindulatú hipertónia könnyen megkülönböztethető a súlyos glomerulonephephritistől, amely általában nem jelentkezik malignus hipertóniával és nem oldódik meg gyorsan.

(5) A jelentős nephronvesztést eredményező nonglomeruláris vesebetegség idővel nefrotikus tartományú proteinuriával járó másodlagos FSGS-vé alakulhat (1. ábra) [35,36,37].

(6) Azok a glomerulopátiák, amelyek primer vagy szekunder glomerulopathiaként kezdődtek, szekunder FSGS-vé alakulhatnak át. Ez akkor fordul elő, amikor a kezdeti glomerulopathia jelentős nephron veszteséget eredményez (pl.> 50% veszteség) [35,38]. Ha a túlélő glomerulusok meggyógyulnak, a páciens emelkedett szérum kreatininszintet mutat, de a proteinuria alacsony lesz, mert a túlélő glomerulusok jó állapotban vannak. Idővel azonban a túlélő glomerulusok átalakulhatnak egy új glomerulopathiává, azaz másodlagos FSGS-vé (1. ábra). Ilyen betegeknél nephrotikus tartományú proteinuria alakulhat ki. A hematuria általában nem feltűnő. Ezután a klinikusnak el kell döntenie, hogy a beteg primer vagy szekunder glomerulopathiáját megismétli-e, vagy újabb glomerulopathia alakul ki, különösen másodlagos FSGS [39].

Megjegyezzük, hogy a „másodlagos FSGS” kifejezés utalhat olyan glomerulopátiákra is, amelyekben a jellegzetes változás FSGS, de az elsődleges FSGS-sel ellentétben az FSGS oka ismert (pl. A HIV-fertőzés miatt másodlagos FSGS). A másodlagos FSGS ilyen formáiban a glomeruláris változásokat maga a betegség folyamata indíthatja el, nem pedig hiperperfúziós sérülés [40].

(7) A másodlagos glomerulopathia jelenlétének kimutatására használt biomarkerek megbízhatatlanok lehetnek. Például az antinukleáris antitestek, amelyek a szisztémás lupus erythematosus (SLE) és bizonyos más autoimmun-kapcsolódó glomerulopátiák jellemzői, nagyon érzékenyek, de nagyon nem specifikusak. Valójában a pozitív antinukleáris antitesttel rendelkező betegek döntő többségének nincs lupusza vagy más autoimmun betegség [41]. Az ANCA-k, amelyek az ANCA-val összefüggő vasculitis jellemzői, olyan körülmények között pozitívak, amelyek utánozhatják az ANCA-val összefüggő vasculitist, például fertőzést (bakteriális endocarditis, atipikus tüdőgyulladás, invazív amoebiasis és HIV), valamint rákot és egyéb állapotokat, például gyulladásos bélbetegségeket és cisztás fibrózis, valamint propiltiouracillal vagy hidralazinnal végzett terápia során [42,43,44,45,46,47,48]. A C3 és C4 komplement alacsony szintje a keringő immunkomplexek lerakódása által okozott betegségek klasszikus útvonal-aktivációjának jellemzője. Az alacsony C3 és C4 azonban jelen lehet olyan eltérő körülmények között, mint az elsődleges antifoszfolipid szindróma [49], szepszis, súlyos májbetegség és súlyos atheroembólia [50].

Összefoglalva: a glomeruláris betegségre utaló betegek többségében nincs egyetlen, konkrét diagnózist biztosító intézkedés, még a vese biopsziája sem. Egy konkrét diagnózis és mindezek elérése a megfelelő kezeléshez gyakran szükséges széles körű tesztelésre (a táblázatokban leírtak szerint) és szisztematikus megközelítés alkalmazására (az algoritmusokban leírtak szerint). Ahhoz azonban, hogy ezeket a táblázatokat és algoritmusokat optimálisan használhassuk, a fentiekben leírt paradoxonok és a glomeruláris betegség kardinális megnyilvánulásainak fényében kell ezeket értelmezni, amelyeket a következőkben tárgyalunk.

Nefrotikus szindróma

Felnőtteknél a nephrotikus tartományú proteinuria> 3,5 g/nap. A súlyos nephrotikus szindróma különbözőképpen definiálható, de általában a következőket foglalja magában: proteinuria meghaladja a 10 g/nap értéket, a szérumalbumin 5/nagy teljesítményű mező és a következők közül egy vagy több jelenléte: acanthocyták, vörösvértestek vagy kevert vörösvértestek/fehérek sejtgipszek [61] (fentebb tárgyaltuk). A normális vizeletüledék általában kevesebb, mint 2 vörösvértestet tartalmaz/nagy teljesítményű mezőben, az acanthocyták és a kis vörösvértestek általában hiányoznak (lásd UpToDate: Hematuria: glomeruláris kontra extraglomeruláris). A „vér” vizeletszintmérőjének szintén negatívnak kell lennie. Azonban időnként a vér mérőpálcájának vizsgálata normál embereknél „vérnyomást” mutat (publikálatlan személyes megfigyelések). Ha glomeruláris hematuria van jelen, általában legalább 1/20 vörösvértest egy acanthocita. A sejtes gipszek sokkal ritkábban fordulnak elő, mint az acanthocyták [3].

A pyuria nephritikus betegeknél is szembetűnő lehet, különösen a glomerulonephritis gyulladásos formáiban, mint például a posztstreptococcusos glomerulonephritis. A pyuria azonban soha nem a nephritikus vizeletüledék egyedüli megnyilvánulása. Az acantocytákat fáziskontraszt mikroszkóppal lehet legjobban kimutatni [1]. Az acanthocyták azonban a standard transzmissziós mikroszkóppal is könnyen kimutathatók (publikálatlan személyes megfigyelések).

Laboratóriumi vizsgálat feltételezett glomeruláris betegségben szenvedő betegeknél

Általában az ajánlott laboratóriumi diagnosztikai megközelítésnek tartalmaznia kell a rutinvizsgálatokat (pl. „Metabolikus panel”, CBC és trombocitaszám), és azonosnak kell lennie minden olyan betegnél, akinek súlyos glomeruláris betegségre utaló tünetei vannak (1. táblázat), néhány figyelemre méltó kivételek (2. táblázat). Az egyetlen egységes diagnosztikai megközelítés indoklása az, hogy a korábbiakban tárgyalt módon nincs olyan vizeletüledék, kvantitatív proteinuria, szérum kreatininszint vagy biomarker teszt mintázata, amely végérvényesen szabályoz vagy kizár minden nephritikus vagy nephrotikus glomeruláris rendellenességet. Tehát sok esetben a végső diagnózist (és a kezelési tervet) egy olyan információmozaikból vezetik le, amely magában foglalja a specifikus tesztek pozitív és negatív eredményeit egyaránt. Vitatható lenne, hogy ha már megállapították, hogy vese biopsziát kell végezni, gazdaságosabb megközelítés lenne a vese biopszia elvégzése, és az eredmény visszatérésekor a laboratóriumi diagnosztikai megközelítést a vese biopsziás eredményekre szabnák. Bár ez ésszerű, azt javasoljuk, hogy általában nem a leghatékonyabb vagy költséghatékonyabb megközelítés a következő okok miatt:

Asztal 1

Javasolt kezdeti tesztelés glomeruláris betegség szempontjából kiértékelt betegek számára

2. táblázat

Ajánlott opcionális kezdeti tesztelés a glomeruláris betegség szempontjából kiértékelt betegek számára

• A legtöbb esetben maga a glomeruláris mintázat nem azonosít specifikus glomeruláris betegséget, amint azt fentebb tárgyaltuk. Így az ajánlott átfogó tesztelés eredményeinek hiánya jelentős késéseket okozhat a pontos diagnózis elérésében és a megfelelő kezelési tervről való döntésben.

• Az ajánlott átfogó teszt olyan információkat nyújt, amelyek általános kezelési értéket képviselnek, függetlenül a végső diagnózistól, amint azt az 1. és 2. táblázat tárgyalja.

• Az ajánlott átfogó vizsgálat általában egyszeri költség, amelyet gyakran a páciens vesebetegségének okának gyors és pontos azonosításának kritikus fontossága igazolhat.

Felismertük azonban, hogy széles prekidney biopsziás vizsgálatra (1., 2. táblázat) nincs szükség minden olyan betegnél, akinek glomeruláris betegségének bizonyítékai vannak, és akinél vesebiopsziát terveznek. Például átfogó vizsgálatra nincs szükség indolens, nem súlyos glomeruláris betegségben szenvedő betegeknél. Ilyen betegeknél célszerű korlátozott vizsgálatot végezni a vesebiopszia előtt. Amikor a biopszia eredményei visszatérnek, megszerezhetjük a vesebetegség okának tisztázásához szükséges teszteket, majd dönthetünk annak kezeléséről.

A glomeruláris szűrési ráta értékelése a szérum kreatinin méréséből glomeruláris betegségben szenvedő betegeknél egyaránt fontos mind a diagnózis (akut vagy krónikus vesebetegség van-e a páciensnek), mind a kezelés szempontjából (pl. Szükség van-e a gyógyszeradag módosítására a vesefunkció károsodása miatt? ). Ebben a tekintetben fontos felismerni a kreatinin alapú becsült glomeruláris szűrési sebesség egyenletek korlátjait. Ezek közé tartozik a valódi glomeruláris szűrési arány markáns túlbecsülése nefrotikus szindrómában, különösen azoknál, akik hipoalbuminémiában szenvednek [62], és bizonytalanság abban, hogy van-e CKD az életkor, a nem, a faj [63] és a kreatinintermelés miatt, ha jelentősen eltér a normálistól [64].

A glomeruláris betegség differenciáldiagnózisának megközelítése az egyes betegeknél az 1, 1A és 2 algoritmusok használatával

Az 1. algoritmus egy szisztematikus és inkluzív megközelítés, amelynek célja a glomeruláris betegség differenciáldiagnózisának szűkítése a legvalószínűbb diagnózisok egyetlen csoportjára, közelítő incidencia szerint rangsorolva (2. ábra). A diagnosztikai klaszteren belüli további diagnosztikai szétválasztást az itt megadott és a standard forrásokból származó hivatkozások felhasználásával érhetjük el. Ritka vagy nagyon nemrégiben leírt körülmények esetén az algoritmus hivatkozásokat tartalmaz. Az 1. algoritmus nyilvánvaló proteinuria esetén alkalmazható. Az 1A algoritmus kisebb proteinuriában szenvedők számára készült (3. ábra).

2. ábra

3. ábra

1A. Algoritmus: megközelítés a kisebb proteinuriát mutató páciens differenciáldiagnózisához. GBM = glomeruláris alapmembrán. 1 A kisebb proteinuria önkényesen a normálist meghaladó, de ≤500 mg/nap vizeletfehérje, egy olyan gyűjtemény alapján, amelyet kreatinin tartalma alapján teljes 24 órás gyűjtésnek dokumentáltak [85]. 2> 5 vörösvértest/nagy teljesítményű mező + akantociták vagy vörösvértestek/fehérvérsejtek (lásd a szöveget). 3 Minden diagnosztikai klaszterben a diagnózisokat a hozzávetőleges előfordulás sorrendjében soroljuk fel.

A 2. algoritmus természetesen az 1. algoritmusból származik, mert áthidalja a különbséget a legvalószínűbb diagnózisok elérése és annak között, hogy szükség van-e vesebiopsziára egy adott diagnózis eléréséhez (4. ábra). A vese biopsziára általában nincs szükség az 1A algoritmusban leírt betegtípusokhoz.

4. ábra

2. algoritmus: megközelítés annak eldöntéséhez, hogy szükség van-e a vese biopsziára a nyilvánvaló glomeruláris proteinuria jelenlétében szenvedő beteg kezeléséhez (lásd az 1. algoritmus tárgyalását a 2. algoritmusból való kizárásokért). 2 ° FSGS = a nefronvesztés szempontjából másodlagos FSGS; GN = glomerulonephritis. 1 Legutóbbi streptococcus A csoportba tartozó fertőzés, alacsony C3, normális C4, nephritis üledék, streptozyme teszt pozitív. Ebben az esetben a vese biopszia általában nem javallt. 2 Az empirikus szteroidterápia indoklását lásd a szövegben. 3 Ha a vesebiopsziának nincs ellenjavallata (lásd UpToDate: A vesebiopszia javallatai).

Az 1. és a 2. algoritmus nyilvánvaló glomeruláris proteinuriában szenvedő betegek értékelésére szolgál, amelyek önkényesen> 1,0 g/24 óra alatt definiálhatók, egy teljes 24 órás gyűjtés alapján, amelyet a gyűjtemény kreatinintartalma dokumentál [65,66]. Ezt a proteinuria-szintet azért választották, mert általában kizárja az enyhe glomeruláris betegségben szenvedőket. Ezenkívül a ≥1 g proteinuria a vesebetegség progressziójával jár [67], és általában küszöbértéknek tekintik a vesebiopszia megfontolásának fontosságát a glomeruláris proteinuria okának tisztázása érdekében.

Bár az 1. és a 2. algoritmust azoknak szánják, akiknek proteinuria ≥1,0 g/nap, valószínűleg azok is informatívak lesznek azoknál, akiknél a proteinuria 500-1000 mg/nap. Az 1A algoritmus azoknak szól, akiknek kóros proteinuria van, de