A férfi meddőség orvosi kezelése

Absztrakt

A férfiak meddőségének többsége idiopátiás. A férfi meddőségnek azonban számos oka van, és ezek közül néhány orvosilag kezelhető, magas sikerességi arány mellett. A férfi meddőség idiopátiás vagy genetikai okai esetén az orvosi kezelés jellemzően empirikus; az esetek többségében az orvosi terápia olyan nem engedélyezett felhasználást jelent, amelyet az FDA nem hagyott jóvá. A férfi meddőségének megítélése és kezelése szempontjából kritikus fontosságú a hipotalamusz-hipofízis-gonadal (HPG) tengelyének és az ösztrogénfelesleg hatásának megértése. Bizonyos gyógykezelések alkalmazása a spermiumtermelés vagy a mozgékonyság növekedésével járt együtt, és elsősorban a Leydig-sejtek tesztoszteron (T) termelésének optimalizálására összpontosít, a follikulusstimuláló hormon (FSH) szintjének növelésére a Sertoli sejtek és a spermatogenezis stimulálására, valamint a T-ösztrogén arány normalizálása.

Bevezetés

A párok körülbelül 15% -a meddõ, és a férfitényezõk meddõsége hozzájárul a meddõségi esetek mintegy 50% -ához (1). A férfiak meddőségének többsége idiopátiás, ami azt jelzi, hogy a betegnek megmagyarázhatatlan rendellenességei vannak a spermiumok paramétereiben vagy megmagyarázhatatlan azoospermiában. A férfi meddőségnek azonban számos ismert oka van, és számos esetben farmakológiai lehetőség áll az első kezelési vonalon. A férfi meddőség ismert okainak orvosi kezelése általában célzott és magas sikert arat. A férfi meddőség idiopátiás vagy genetikai okai esetén az orvosi menedzsment általában empirikus, és optimalizálási célokra irányul.

Fontos értékelni, hogy a hereműködés a tesztoszteron (T) termelését és a spermatogenezist egyaránt magában foglalja, és ezt a funkciót erősen szabályozza a hipotalamusz-hipofízis-gonadal (HPG) tengely. A spermatogenezis a Sertoli-sejtek intratestikuláris T és follikulus-stimuláló hormon (FSH) stimulációjának magas szintjétől függ (2). Annak ellenére, hogy a spermatogenezishez T-re van szükség, a T és más androgének beadása fogamzásgátló tulajdonságokkal rendelkezik; negatív visszajelzéseket mutatnak a HPG-vel kapcsolatban, és ezáltal gátolják az intratesztikuláris T-termelés luteinizáló hormon (LH) stimulációját, valamint a Sertoli-sejtek FSH-stimulációját, és kerülni kell őket. A férfi meddőség legismertebb okai esetében a terápiás cél a reproduktív tengely fenntartása a herék T növelése érdekében. Azonban bizonyos, elsődleges hereelégtelenségben vagy idiopátiás férfi meddőségben szenvedő férfiaknál nem azonosítottak specifikus gyógykezelést, empirikus orvosi kezelések gyakran használják. Ez az áttekintő cikk a férfi meddőségnél jelenleg rendelkezésre álló nem műtéti kezelésekre összpontosít, és áttekinti az említett terápiák hatékonyságára vonatkozó adatokat. Az áttekintett gyógyszerek listáját az 1. táblázat foglalja össze. .

Asztal 1

SubstanceAdministrationDózis és gyakoriságA jelenlegi rendelkezésre állás

GnRH	Szubkután infúziós pumpa	25-200 ng/kg impulzusonként 2 óránként	Csak speciális központokban vagy a klinikai vizsgálatok egy részében
Humán korion-gonadotropin (hCG)	Szubkután/intramuszkuláris	1500-3000 NE Heti 2 alkalommal	Elérhető, az FDA jóváhagyta a gonadotropin-hiány miatti meddőség kezelésére
Humán menopauzás gonadotropin (hMG)	Szubkután/intramuszkuláris	75 NE hetente 2-3 alkalommal	Elérhető, az FDA jóváhagyta a gonadotropin-hiány miatti meddőség kezelésére
Erősen tisztított vagy rekombináns emberi tüszőstimuláló hormon (rhFSH)	Szubkután/intramuszkuláris	100-150 NE heti 2-3 alkalommal	Elérhető, az FDA jóváhagyta a gonadotropin-hiány miatti meddőség kezelésére
Dopamin agonista	Orális	Kabergolin (0,5-1 mg hetente kétszer), brómokriptin (2,5-5,0 mg hetente kétszer)	Az FDA jóváhagyása a hyperprolactinaemia kezelésére
Aromatáz inhibitorok	Orális	Anastrozol 1 mg/nap	Off label használata
		2,5 mg/nap letrozol	Off label használata
		Testolakton	Nem áll rendelkezésre az Egyesült Államokban
Szelektív ösztrogén receptor modulátorok (SERM)	Orális	A klomifén-citrát-titrát napi 50 mg-ig	Off label használata
Szelektív ösztrogén receptor modulátorok (SERM)	Orális	Tamoxifen 20 mg/nap, toremifen 60 mg/nap, raloxifen 60 mg/nap	Off label használata

Hormonális kezelés

Gonadotropin-felszabadító hormon (GnRH)

A GnRH pulzáló felszabadulása a hipotalamuszban stimulálja az FSH és az LH felszabadulását az agyalapi mirigy elülső részéből. A férfiaknál az FSH és az LH normális szintje felelős a spermatogenezis kiváltásáért és a herék T magas szintjének fenntartásáért (3). A GnRH pulzáló beadása hatékony kezelés a terméketlen férfiak GnRH-hiányának hipogonadotrop hipogonadizmussal (HH) történő pótlására, a hipotalamuszból történő szekréció hiánya miatt (pl. Kallmann-szindróma, idiopátiás HH). A HH-val rendelkező férfiak csökkent termékenységet eredményeznek, amelyet általában a magas intra-here-T és az Sertoli-sejtek FSH-stimulációjának helyreállításával lehet helyreállítani (4). A GnRH terápia célja a gonadotropinok felszabadulásának stimulálása a hipofízis elülső részéből és az azt követő utakból a HPG-ben (3). A pulzáló GnRH leghatékonyabb dózisa 5-20 µg közötti, 1-2 óránként, szubkután szivattyúval vagy tűvel (5).

Gonadotropinok

Agyalapi mirigy elégtelenségben szenvedő férfiak (pl. Agyalapi mirigy adenoma, szisztémás betegségek, például hemokromatózis és szarkoidózis) férfi meddőségének kezelése a gonadotropinok felhasználásán alapul, ezért a spermatogenezist és a T termelést nem indukálhatja a pulzáló GnRH. A gonadotropinokat korábban kivonták a vizeletből. A laboratóriumi technológia fejlődésével az emberi koriongonadotropint (rec-hCG), az FSH-t (rec-hFSH) és az LH-t (rec-hLH) vagy a nagyon tisztított vizelet-gonadotropinokat kiváló minőségben, aktivitással és teljesítménnyel használják. A biztonságosságban, a tisztaságban vagy a klinikai hatékonyságban nincsenek megerősített különbségek a különféle elérhető nagytisztaságú vagy rekombináns gonadotropin termékek között (12).

Annak ellenére, hogy a GnRH és a gonadotropinok bizonyították hasznukat és sikeresnek bizonyultak a spermatogenezis HH-ban történő kiváltásában, korlátozott bizonyíték áll rendelkezésre a gonadotropinok alkalmazására idiopátiás meddőségben szenvedő férfiaknál. Néhány randomizált, kontrollált vizsgálat, amely a hMG vagy az FSH kombinációját a hCG-vel kombinálva értékelte a normogonadotrop oligoasthenoteratozoospermia (OAT) kezelésében, nem mutatott semmilyen hasznot a kezelésből (20,21). Egyes tanulmányok azonban kimutatták, hogy a finom tűvel történő aspiráció esetén hiposzpermatogenezisben szenvedő férfiak javítják a szeminális paramétereket és a terhességi rátákat, ha gonadotropinokat kezelnek, összehasonlítva a hereszövet egyéb patológiájával (22). Jelenleg nincs egyetértés az FSH vagy az LH helyettesítőinek az idiopátiás OAT és NOA kezelésében történő alkalmazásával kapcsolatban, és mivel a herékelégtelenségben szenvedő férfiak többségének az FSH-értéke meghaladja a 8,4 NE/liter értéket (23,24), A további gonadotropinok beadásának indoklása nem teljesen indokolt. Ezért ezeket a kezeléseket empirikusnak kell tekinteni, és további bizonyítékok szükségesek a placebo-kontrollos vizsgálatokból.

Dopamin agonista

Aromatáz inhibitor (AI) terápia

Az idiopátiás OAT-ban vagy azoospermiában szenvedő férfiak AI-kezelése a gyógyszer nem engedélyezett használata. Az AI-k (napi 1 mg anasztrozol vagy napi 2,5 mg letrozol) növelik a T-t, csökkentik az ösztrogénszintet és gátolják a T. perifériás metabolizmusát. A cél a spermatogenezisre gyakorolt ösztrogén hatás csökkentése. Kimutatták, hogy a magas ösztrogénszint alacsony T-szinttel kombinálva károsítja a megfelelő spermatogenezist (28). Ennél is fontosabb, hogy az ösztrogén magas szintje a HPG tengely visszacsatolásos gátlásához vezet, és a végeredmény a termeléshez szükséges LH és az spermiumtermelés optimalizálásához szükséges FSH csökkenése (29). Az aromatáz-gátlás aktivitása a páciens BMI-jétől függetlenül arra utal, hogy a Leydig-sejtekben az aromatáz-aktivitás felelős a T-ösztradiol (E) konverzióért és a károsodott sperma paraméterekért (30,31).

A nagy dózisú tesztolakton kicsi vizsgálata nem befolyásolta az idiopátiás oligozoospermiában szenvedő férfiak sperma minőségét vagy terhességi arányát, azonban a kezelés során a T/E arányokat ez a vizsgálat nem befolyásolta (32). A tesztolakton alkalmazása idiopátiás meddőségben és T: 1-ben szenvedő férfiak egy másik vizsgálatában javulást mutatott a hormonprofilban és a sperma paraméterekben (33). Ezek a megállapítások azt sugallják, hogy az alacsony szérum E-szinttel rendelkező meddőségi betegek legalább kis részének előnye származhat az alacsony dózisú tesztolaktonnal történő kezelésből. Van azonban néhány bizonyíték arra, hogy a nagy dózisú tesztolakton-kezelés valóban gátolhatja a T-termelést, ezért nem biztos, hogy hatékony a spermiumtermelés és a termékenység javításában. Az aromatáz-gátlás jelöltjeit általában szérum- és T 10-es férfiakként azonosították (33).

Szelektív ösztrogén receptor modulátorok (SERM)

A tamoxifen-citrát és más hasonló vegyületek, a toremifen és a raloxifen nem szteroid ösztrogén receptor antagonisták, hasonló hatásmechanizmussal, mint a CC a hipotalamusz és az agyalapi mirigy szintjén. Véletlenszerű, kontrollos vizsgálatok oligospermiában vagy azoospermiában szenvedő férfiaknál, amelyek a tamoxifen (napi 20 mg) vagy a toremifen és a raloxifen (napi 60 mg) hatékonyságát vizsgálták, beszámoltak a sperma paramétereinek és a terhességi arány javulásáról a három hónapos kezelés után (43). Más tanulmányok azonban kimutatták a biokémiai profil javulását, nem befolyásolva a sperma paramétereit és a termékenységi eredményeket (44).

Egy nemrégiben közzétett metaanalízis, amely összefoglalta a legfrissebb rendelkezésre álló randomizált kontrollált vizsgálatokat az ösztrogén antagonisták (CC vagy tamoxifen) empirikus orvosi terápiájaként történő alkalmazásával az idiopátiás férfi meddőség oligóval és/vagy asthenoteratozoospermiával kapcsolatban, az összesített adatok azt mutatták, hogy az ösztrogén antagonisták alkalmazása a terhességi arány statisztikailag szignifikáns növekedésével jár a kontrollokhoz képest (OR 2,42; P = 0,0004). A spermiumkoncentráció szignifikáns növekedését 5,24 M átlagos különbséggel (5%; P = 0,001) és a spermiumok mozgékonyságának százalékos növekedését 4,55 (P = 0,03) átlagos különbség mellett szintén megfigyelték. Ugyanez a metaanalízis a szérum FSH- és T-szintjének szignifikáns emelkedését is megállapította, amely a CC vagy tamoxifen alkalmazásával társult, a kezelt csoport és a kontrollok között észlelt nemkívánatos eseményekben nem volt szignifikáns különbség (45). Az anti-ösztrogénekkel kezelt oligoaszthenospermiás férfiak egyéb metaanalízisei a terhességi arány 15,4% -os, illetve 12,5% -os növekedését nem, vagy csak enyhén növelték a kontroll alanyokban. A szerzők nem támogatták az antiösztrogének használatát (46,47).

Antioxidáns

A műtéti spermiumok extrakciójának optimalizálása hormonális manipulációval

A gonadotropinok felhasználása a spermiumok extrakciójának optimalizálására ellentmondásos, és nincs meghatározva az a betegpopuláció, amely részesülhet az ilyen kezelésben. A randomizált kontrollvizsgálatok segíthetnek a spermium visszaszerzését megelőző orvosi terápia szerepének tisztázásában. A herék biopsziáján normális FSH-szinttel és hiposzpermatogenezissel rendelkező férfiak körében végzett vizsgálat felvetette az ilyen kezelés lehetséges előnyeit (56). A hCG és/vagy rFSH alkalmazása NOA-ban szenvedő férfiaknál a spermiumok visszakeresésével társult azoknál a férfiaknál, akiknek a kezdeti mikro-TESE sikertelen volt, majd ismételt sperma kivonáson estek át (57,58), és a KS férfiaknál a mikro-TESE előtt a T szint optimalizálása érdekében. (54), valamint hipogonadizmusban szenvedő férfiaknál, akik a TESE előtt CC-terápiával nem normalizálták T-szintjüket (59).

Következtetések

A HPG tengely és az ösztrogénfelesleg hatásának megértése kritikus fontosságú a férfiak meddőségének felmérése és kezelése szempontjából. A meddőségi kezelés célja mindezen férfiaknál az LH szint optimalizálása a Leydig sejtekből származó T termelés, az FSH szint a Sertoli sejtek és a spermatogenezis stimulálása, valamint az ösztrogénfelesleg kiküszöbölése érdekében. A farmakológiai terápia csak a hím meddőség néhány ismert okánál hatékony, ahol az okok viszonylag jól körülhatárolhatók és megértettek. A jelenlegi adatok alapján a hormonterápiákat általában nem szabad válogatás nélkül alkalmazni a férfi idiopátiás meddőségének kezelésére a megkérdőjelezhető hatékonyság és a korlátozó költségek miatt.