A bél koleszterin felszívódásának blokkolása az optimális lipidcsökkentés érdekében

David E. Cohen, Ph.D. előadása alapján

koleszterin

ÚJ ORLEANS - A szérum alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) koleszterinszintjének optimális csökkentéséhez meg kell akadályozni az összes forrását. Bár a sztatin gyógyszerek blokkolják a máj szintézisét, nem foglalkoznak a bél koleszterin forrásaival. Valójában a fokozott bélfelszívódás bizonyos mértékig kompenzálhatja az alacsonyabb endogén koleszterinszintet, és megnövekedett szintézis léphet fel, ha az abszorpció blokkolva van. Tehát a sztatinok és olyan anyagok kombinációjával végzett kezelés, amelyek gátolják a bél koleszterin felszívódását, az LDL-koleszterin célkitűzéseit érhetik el a legjobban, és tovább csökkenthetik a koszorúér-betegség kockázatát.

A máj és a belek összetett kölcsönhatása meghatározza a plazma koleszterin koncentrációját. A máj szabályozza a koleszterinben gazdag lipoproteinek szintézisét, szekrécióját és kiürülését. Meghatározza továbbá az epébe eliminált koleszterin mennyiségét, akár koleszterinként, akár epesavakká történő átalakulás után. A koleszterint csak a máj bontja le és eliminálja. A belek kulcsszerepet játszanak a koleszterin nettó egyensúlyának szabályozásában, mivel mind az étrendi koleszterin felszívódásának, mind az epe-koleszterin újbóli felszívódásának a helyét szolgálják. Ami nem szívódik fel, az ürülékkel ürül.

David E. Cohen, Ph.D., a koleszterinszintézis, felszívódás és kiválasztás ezen egyensúlyának mechanizmusait ismertette. A szérum koleszterinszint optimális szabályozásának elérése érdekében tovább mutatta a szintézis és az abszorpció gátlásának szükségességét.

Megjegyezte, hogy a belek jellemzően a hozzá adott koleszterin körülbelül 50% -át szívják fel, de a mennyiség az egyéntől függően 20% és 80% között változhat. Az abszorbeált koleszterin körülbelül 75% -a epéből származik, és csak körülbelül 25% -a étrendből származik. Együtt jelentősen hozzájárulnak a szérum koleszterinszintjéhez. A belek chilomicron maradványok formájában juttatják a koleszterint a májba. A máj ekkor ennek a koleszterinnek egy részét beépíti nagyon kis sűrűségű lipoproteinbe (VLDL), amely aterogén LDL részecskéket eredményez a plazmában.

Emésztési lipid anyagcsere

A test szövetei minden szükséges koleszterint előállítanak (pl. Membrán homeosztázis esetén), de csak a máj képes lebontani nagy mennyiségben. Emiatt fontos a koleszterin májba szállítása. A nagy sűrűségű lipoproteinek (HDL-ek) felelősek elsősorban a máj "reverz koleszterin-transzportjáért", ahol egyes koleszterinmolekulák epesókká alakulnak, amelyek lehetővé teszik a koleszterin csomagolását és kiválasztását a szervezetből.

A koleszterin vízben nem oldódik, és a lipoproteinek hordozzák a szérumban. A bélben az epesók jól oldódnak. Molekulaszerkezetükben hasonlítanak a koleszterinhez, de detergensszerű tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek oldhatatlan molekulákat tartanak oldatban. Az epesók foszfolipidekből álló lipidmembrán kétrétegből álló micellákat képeznek, amelyekbe a koleszterinmolekulák beillesztik magukat. "A májnak nagyon elegáns stratégiája van a koleszterin felvételére és lebontására olyan molekulává, amelyet a bélben hasznosít a koleszterin oldatban tartása érdekében" - magyarázta Dr. Cohen.

A máj körülbelül 24 g epesót (1. ábra) választ ki naponta, hogy kb. 2 g koleszterin szekrécióját kiváltsa. A hepatocita határt képez a "belső" (a vér) és a "kívül" (az epefa között), ami a bél lumenjéhez vezet. A HDL a koleszterint a vérből a szinuszos membránon át a hepatocitába szállítja.

A micellákat az epefával érintkezve állítják össze a membránon, és adenozin-trifoszfáttól (ATP) függő szivattyú segítségével választják ki az epébe. Ezek a micellák az epefán keresztül szállítják a koleszterint a májból a belekbe. A belekben az étrendből származó koleszterin bejut a micelláris membránba, csakúgy, mint az étrendi trigliceridekből nyert zsírsavak és monogliceridek.

A koleszterin a micellákból a bélfalba szívódik fel egy nemrégiben azonosított fehérjecsatornán, a Niemann-Pick C1 Like 1 fehérjén (NPC1L1) (. 2004; 303: 1201-1204) keresztül az enterocita plazmamembránján. A koleszterin egy részét az ABCG5/G8 heterodimer ATP-kötő kazetta transzporter fehérje komplexe azonnal kiszivattyúzza a testből (a bél lumenébe). A trigliceridmolekulák komponenseikből az enterocitában újból összeállnak, és kolomterrel együtt belépnek a chilomikronokba.

Az ép NPC1L1 génnel rendelkező egerek a koleszterin körülbelül 50% -át szívják fel belükből. 1 ép génnel körülbelül 45% -ot szívnak fel. De ha mindkét példányt kiütjük, az abszorpció körülbelül 15% -ra csökken.

Koleszterin egyensúly

Az emésztőrendszerben lévő koleszterint mindkét formájában figyelembe kell venni, az epesókat és önmagában a koleszterint. Dr. Cohen elmagyarázta, hogy az epesó egyensúlya szorosan szabályozott, a napi epébe szekretált 24 g körülbelül 95% -a a terminális ileumban lévő nagy affinitású receptorokon keresztül felszívódik, és visszakerül a májba az epébe történő visszavezetés céljából. Ezt az újrahasznosítást "enterohepatikus keringésnek" nevezik. A kis felszívódó mennyiség kb. 400 mg koleszterint veszít naponta, ami Dr. Cohen hangsúlyozta: "jelentős koleszterinveszteséget jelent a szervezetből".

A máj képes érzékelni az epe sóveszteségét a székletben, és a fokozott szintézissel párosítja a veszteséget. Tehát, amikor az epesó megkötői fokozzák az epesóként a koleszterinveszteséget, a máj több szintézissel kompenzálódik, kimeríti a koleszterin készletét, és hozzáadja az ürülékben kiválasztott teljes koleszterin mennyiséghez.

A koleszterin szintetizálódik a szervezetben, legfeljebb 1,2 g/nap sebességgel, összehasonlítva a napi 0,4 g-os étrendi bevitellel. "Itt fontos hazavinni, hogy sokkal több koleszterint szintetizálunk, mint amennyit eszünk" - mondta Dr. Cohen. "Ha a lipidszint csökkentése érdekében meg akarjuk támadni a koleszterin-egyensúlyunkat, akkor érett célpontot szintetizálunk a testben, és ezt megpróbáljuk megakadályozni azzal, hogy a testen kívülre irányítjuk."

Koleszterinkontroll

A sztatinok gátolják a koleszterin sejtszintézisét az acetátból azáltal, hogy gátolják a hidroxi-metil-glutaril-koenzim A-koenzim A-reduktázt, a szintézisben sebességkorlátozó enzimet. A sejteknek koleszterinre van szükségük a membránszintézishez, ezért ha nem kapnak elegendő koleszterint a szintézisből, akkor szabályozzák az LDL-receptorokat, kiveszik az LDL-t a plazmából, és ezáltal csökkentik az LDL-t a plazmában.

A molekulák másik csoportja a szérum koleszterinszintjének szabályozására a bél abszorpciójának gátlói. Míg gátolják az étrendi koleszterin felszívódását, "Dr. Cohen szerint" az igazi cél a koleszterin egyensúlyban gátolja az epe-koleszterin visszaszívódását ", ezáltal gátolja az LDL képződést. A rendelkezésre álló szerek közé tartoznak a növényi szterolok, a sztanolok étrend-kiegészítők formájában, és az új gyógyszer, az ezetimibe, az egyetlen jóváhagyott gyógyszer az osztályban.

Úgy tűnik, hogy az ezetimibe az enterocita NPC1LI csatornájának specifikus inhibitora, ami lelassítja a koleszterin felvétel sebességét. Körülbelül ugyanolyan mértékben blokkolja a csatornát, mintha az NPC1L1 gént törölnék, amint azt a knockout egerek mutatják (2. ábra). Az alacsonyabb bélfelszívódás kevesebb koleszterin-bevitelt jelent a chilomicronokba.

A koleszterinben szegény keringő chilomicronok visszatérnek a májba, és megtisztulnak bármilyen tartalmú koleszterinnel. Ezek lényegében a koleszterin bélből a májba történő mozgatásának söntjei. Ennek a tolatásnak a csökkentése az abszorpció gátlásával elsősorban azért fontos, "mert ennek a koleszterinnek a nagy részét közvetlenül visszafelé csomagolják és VLDL részecskékké alakítják, amelyek a folyásirányban LDL-vé alakulnak" - magyarázta Dr. Cohen.

A kettős gátlás a koleszterin felszívódásának ezetimibel történő blokkolásával és a sztatinokkal való szintézis nagyon hatékony stratégia a szérum LDL szintjének csökkentésére - folytatta. Az abszorpció blokkolása csökkenti a kolomol mennyiségét a chilomicronokban, amelyek végül koleszterinterhelésükkel visszatérnek a májba és hozzájárulnak a VLDL termeléséhez. A koleszterin felszívódásának csökkenésére reagálva a máj felregulázza a koleszterin szintézist, és ez hajlamos tagadni a felszívódás csökkentésének hatékonyságát.

A sztatinok csökkentik a májban bekövetkező kompenzációs felülszabályozást, és visszaállítják a koleszterin felszívódásának gátlásának hatékonyságát a máj VLDL-kibocsátásának csökkentésében. Ezért a kettős terápia mellett a sztatinok az LDL-részecskék plazmából való kiürülésének elősegítése mellett segítenek a képződés csökkentésében.

A koleszterin egyensúlyát a szintézis és az abszorpció egyaránt szabályozza. Mindegyik út kompenzálhatja a másik változását, részben negatívan befolyásolva minden előnyös terápiás hatást. "Az optimális LDL-szintcsökkenés akkor érhető el a legjobban, ha mindkét utat különálló mechanizmusokkal gátoljuk, amelyek egymást kiegészítő, egymást átfedő hatékonysággal rendelkeznek" - zárta le Dr. Cohen.