A BDNF asszociációja anorexiával, bulimiával és a fogyás kezdetének életkorával hat európai populációban

Marta Ribasés, Mònica Gratacòs, Fernando Fernández-Aranda, Laura Bellodi, Claudette Boni, Marija Anderluh, Maria Cristina Cavallini, Elena Cellini, Daniela Di Bella, Stefano Erzegovesi, Christine Foulon, Mojca Gabrovsek, Philip Gorwood, Johannes Hebebrand, Anke Hin Holliday, Xun Hu, Andreas Karwautz, Amélie Kipman, Radovan Komel, Benedetta Nacmias, Helmut Remschmidt, Valdo Ricca, Sandro Sorbi, Gudrun Wagner, Janet Treasure, David A. Collier, Xavier Estivill, a BDNF anorexiával, bulimiaval és korú társulással a fogyás kezdete hat európai populációban, Human Molecular Genetics, 13. kötet, 12. kiadás, 2004. június 15., 1205–1212. oldal, https://doi.org/10.1093/hmg/ddh137

Absztrakt

BEVEZETÉS

Az anorexia nervosa (AN) és a bulimia nervosa (BN) nyilvánvalóan kapcsolódó étkezési rendellenességek (ED), amelyek a fiatal nők 8–10% -át érintik, és az étkezési viselkedés, a súlyszabályozás és a testkép észlelésének megváltozása jellemzi őket. Összetett szindrómák, amelyek nagy valószínűséggel környezeti, pszichológiai és biológiai tényezőkből származnak és fenntartják őket (1). Az ED-hez az egyén és a család magas szintű fizikai, társadalmi és pszichológiai morbiditással társul, a betegek 40–60% -a 20 éven át tartós fogyatékosságot mutat (2).

Az ED iránti genetikai sérülékenység az etetéshez és az étvágyhoz, az energia-anyagcseréhez, a fejlődéshez, a személyiséghez és a hangulathoz kapcsolódó tényezőket tartalmazhat. Számos olyan gént, amelynek alapvető szerepe van az étkezési magatartás és a testsúly szabályozásában, úgy tekintették, mint kandidátusi érzékenységi tényezőket az ED-re, de még nem sikerült egyértelműen meghatározni az AN-ra vagy a BN-re jelentős hatást gyakorló releváns fogékonyság-géneket. Fiziológiai és állatmodellek bebizonyították, hogy az agyból származó neurotróf faktor (BDNF) étvágycsökkentést és testtömegcsökkentést indukál egy központi mechanizmus révén, amely magában foglalhatja a szerotoninerg neurotranszmitter rendszert (3–7), és alátámasztják azt a hipotézist, hogy ezen neurotróf rendszer változásai és hatásuk a downstream központi mediátorokra meghatározhatnák az étkezési viselkedés rendellenességeit, amelyek hajlamosak az AN-ra és a BN-re. A BDNF egy neurotróf tényezőt kódol, amely részt vesz az idegsejtek túlélésében és differenciálódásában az idegrendszer fejlődése során, valamint a szinaptikus hatékonyságban és a neuronok plaszticitásában (8–10). A fenti megállapításokkal összhangban korábban a Val66Met BDNF variáns Met66 allélja, valamint az AN (ANR) és az alacsony minimális testtömegindex (minBMI) közötti szoros összefüggésről számoltunk be spanyol betegeknél (11).

Annak érdekében, hogy ezeket az eredményeket megismételjük egy nagyobb mintában, esettanulmány-vizsgálatot hajtottunk végre, függetlenül toborozva öt mintát öt európai országból (Franciaország, Németország, Olaszország, Spanyolország és az Egyesült Királyság), amelyek részt vettek a „Faktorok az egészséges táplálkozásban” projektben. Elemeztük a Val66Met variánst és egy másik egyetlen nukleotid polimorfizmust (SNP), amely a BDNF gén promoter régiójában (-270C> T) található ANR-ben, az AN (ANBP), a BN és a sok evés/megtisztítás és néhány ED-rel kapcsolatos fenotípus, például mint minBMI, maximális testtömeg-index (maxBMI) és életkor a fogyás kezdetén (AO).

EREDMÉNYEK

Először elvégeztünk egy teljesítményelemzést és megfigyeltük, hogy egyes populációkban csökkent a statisztikai teljesítmény a kontroll csoportok korlátozott mérete miatt, és úgy döntöttünk, hogy elvégezzük az eset-kontroll tanulmányt, összehasonlítva az egyes központok betegeit az európai kontrollok teljes mintájával, miután a populáció heterogenitása a kontrollok közül kizártuk (χ 2 = 0,69, P = 0,40 a Val66Met esetében; χ 2 = 0,97, P = 0,32 a -270C> T esetén). Az AN minta teljesítménye 99% és 62% volt, míg a BN minta 98% -os és 44% -os teljesítményt mutatott a Val66Met és a -270C/T SNP-k esetében (az adatokat nem mutatjuk be). Mindkét SNP Hardy – Weinberg eloszlást követett, és a betegek közötti összekapcsolódás egyensúlyhiányát figyelték meg mind a betegek, mind a kontroll csoportokban (χ 2 = 10,79, P = 0,003; χ 2 = 4,86, P = 0,02).

Először négy különböző központban toborzott BN-betegeket vizsgáltunk. Miután kizártuk a betegek körében a genetikai heterogenitást (χ 2 = 0,65, P = 0,42 a Val66Met esetében; χ 2 = 0,34, P = 0,55 −270C> T esetén), az összes populáció együttes elemzése kimutatta, hogy a BN és a Met66 allél erős összefüggést mutat a Val66Met polimorfizmus (P 1). Amikor a mintákat központok szerint választottuk el, az összes csoportban kimutattuk a Met66 hordozók feleslegét. Ezek a különbségek statisztikai szignifikanciát értek el a spanyol és a milánói mintában (1. táblázat). Ezután a -270C> T szekvencia variánsát vettük figyelembe, és nem észleltünk szignifikáns különbséget, amikor az összes populációt együtt elemeztük. A populációk szerinti elemzés azonban azt mutatta, hogy a két firenzei és német BN csoport szignifikánsan különbözött a kontrollaktól mind a genotípus, mind az allél gyakorisága tekintetében. Mindazonáltal, míg az olasz betegeknél a -270C allél túllépése volt megfigyelhető, a német mintában a -270T allél volt felülreprezentált (2. táblázat). A Bonferroni-korrekció után a BN és a BDNF közötti összes kapcsolat továbbra is pozitív volt, a spanyol minta kivételével.

ED-vel kapcsolatos fenotípusok

Bár a −270C> T SNP a firenzei és a német mintákban társult BN-hez, az összes központ együttes elemzése nem mutatott pozitív összefüggést e szekvenciaváltozat és az ED között. A −270C> T promóter variánst választottuk elemzésre a spanyol ED betegek társulási trendjének korábbi eredményei alapján. A pozitív eredmények felelősek lehetnek ezekért a pozitív eredményekért, de az −270C allél és a BN-ben bekövetkező súlyvesztés idősebb kora közötti szoros összefüggés alátámasztja ennek a szekvenciaváltozatnak a bulimi fenotípusban való részvételét, és az allél heterogenitás jelenlétére utal. Ezekkel az eredményekkel összhangban szignifikáns összefüggést detektáltunk a -270C-Met66 haplotípus és az AN és a BN altípus között. Nagyszámú, több mint 50 SNP-t tartalmazó elemzést végeznek több európai populációban, és további betekintést kell nyújtania e gén és az ED kapcsolatába.

A BN mintában kimutattuk a -270C variáns hatását a fogyás kezdeti idõs korára és a magas maxBMI-re is. Mindazonáltal a BDNF nem maradt pozitív a BMI extrém állapotához kapcsolódóan, miután figyelembe vették a többszörös összehasonlító korrekciót. A Bonferroni-korrekció azonban, figyelembe véve két polimorfizmust, két AN altípust és három ED-hez kapcsolódó fenotípust, túl szigorú lehet ahhoz, hogy kimutassa az érzékenységi gén hatását egy olyan komplex fenotípusban, mint például az ED.

Összegzésként elmondhatjuk, hogy tanulmányunk eredményei azt mutatják, hogy az interpopuláció variabilitása felett a BDNF részt vesz mind az AN, mind a BN hajlamában és a fogyás kezdetének életkorában. Bár a BDNF hatása a magas maxBMI-re elveszett, miután az adatokat több teszthez igazítottuk, ez az összefüggés továbbra is lehetséges. Ez az első tanulmány, amely azonosítja az ED etiológiájában részt vevő fogékonysági gént a különböző populációkban, és bemutatja annak fontosságát, hogy nagy mintákat kell használni társulási vizsgálatokban egy komplex fenotípus genetikai hatásának kimutatására. Ebben a szakaszban továbbra sem biztos, hogy a Val66Met és a -270C> T SNP-k független kockázati tényezők-e, vagy kölcsönhatásban kölcsönösen érzékenyek-e az AN és a BN iránt. Ezenkívül az is lehet, hogy más BDNF SNP-k társulnak az ED-hez, mivel a spanyol mintákban számos BDNF nukleotid-változást észleltek, amelyek közül az egyik a splicinget befolyásolja (11). A BDNF-lokuszon belüli és az azzal szomszédos SNP-k teljes körű jellemzésével, valamint más beteg- és ED-triók további vizsgálataival további nyomokat kell adnia e neurotróf faktor genetikai súlyáról az ED-re való hajlamban.

ANYAGOK ÉS METÓDUSOK

Tanulmányi tárgyak

Molekuláris elemzés

Statisztikai analízis

Az átlagos minBMI-t, maxBMI-t, az értékelés korát és a súlyvesztés kezdetének életkorát minden vizsgált csoportban az SPSS 10.0 statisztikai csomaggal mértük. A különböző populációk genotípusainak megoszlását az INSTAT Graphpad szoftver segítségével χ 2 analízissel teszteltük a Hardy – Weinberg egyensúly szempontjából. Az ED-ben szenvedő betegeket a klinikai altípus szerint csoportosították AN-ban vagy BN-ben az összes statisztikai vizsgálat során. Annak a hipotézisnek az alapján, hogy a BDNF különböző módon adhat érzékenységet a különböző AN altípusok iránt és csökkentheti a heterogenitást, az AN-betegeket a statisztikai elemzéshez korlátozó (ANR), vagy falatozó/öblítő anorexiának (ANBP) is felosztották.

Eset-kontroll tanulmány

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS

Köszönjük a betegeknek és családjaiknak a vizsgálatban való részvételt. Pénzügyi támogatást kapott az Európai Unió (Framework-V Multicentre Research Grant, QLK1–1999-916), a „Pszichiátriai Genetikai Hálózat” (G03/184), az „Instituto de Salut Carlos III, FIS”, a „Departament d „Universitats i Societat de la informació, Generalitat de Catalunya” és a FIS 01/1558. A vizsgálatot a barcelonai Nemzeti Genotipizáló Központban (CEGEN) végezték, a Genome Spain támogatásával. M.R. kapott egy BEFI ösztöndíjat a FIS-től (Spanyol Egészségügyi Minisztérium).

A Val66Met BDNF variáns genotípusainak és alléljainak megoszlása 389 BN-ben szenvedő betegnél és 403 kontroll alanynál